Médecine familiale Traitements antimicrobiens de la Dalbavancine une fois par semaine contre les antimicrobiens de référence pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous

Traitements antimicrobiens de la Dalbavancine une fois par semaine contre les antimicrobiens de référence pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous

La Dalbavancine, un nouveau glycopeptide avec une longue demi-vie d’élimination de ~ jours, a été comparée à la thérapie antimicrobienne standard pour les infections cutanées et des tissus mous SSTIs Dans un essai randomisé, contrôlé, ouvert, de phase-proof-of-concept, les adultes ont reçu mg de dalbavancine en perfusion intraveineuse unique, mg de dalbavancine par voie intraveineuse, puis en perfusion intraveineuse, une semaine plus tard, ou schéma posologique de référence défini prospectivement. Un agent pathogène Gram positif a été isolé à partir d’échantillons prélevés chez 100% des patients. Staphylococcus aureus était l’espèce la plus prévalente% d’agents pathogènes Les taux de réussite clinique lors d’un test de suivi étaient de% chez les patients traités par dalbavancine,% chez les patients traités par dalbavancine et% chez les patients traités par régime de soins Tous les régimes de traitement ont été bien tolérés; Les taux de réactions indésirables liées aux médicaments étaient similaires dans les deux groupes. Ces résultats suggèrent qu’un régime de doses de dalbavancine administrées à une semaine d’intervalle est efficace dans le traitement des infections bactériennes à petites cellules bactériennes à Gram positif et justifie une étude plus poussée.

Dalbavancine est un antibiotique glycopeptide semi-synthétique intraveineux en développement clinique Dalbavancin est actif contre les bactéries gram-positives staphylocoques, streptocoques, entérocoques, corynebactéries et anaérobies Dalbavancin MIC pour les staphylocoques, y compris Staphylococcus aureus et staphylocoques coagulase-négative de diverses espèces tous les deux méthicilline sensible et résistant à la méthicilline, varie de ⩽ à mg / L; Les CMI de la dalbavancine sont généralement plus faibles que celles de la vancomycine, de la téicoplanine, du linézolide et de la quinupristine-dalfopristine, et la dalbavancine est généralement plus bactéricide que la vancomycine ou la téicoplanine Bien que la dalbavancine même mécanisme d’action que d’autres glycopeptides, c’est-à-dire inhibition de la réticulation du peptidoglycane pariétal, il n’est pas complètement résistant à la vancomycine. Par exemple, la dalbavancine est active contre certains entérocoques résistants à la vancomycine, notamment les souches VanB et VanC. Les CMI de Dalbavancine pour les organismes cibles sont largement dépassées pendant tout l’intervalle du traitement, car une caractéristique unique de la dalbavancine est sa longue demi-vie d’élimination chez les humains [ -] Cette longue demi-vie est le résultat d’une liaison réversible et étendue de la dalbavancine aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumi. n Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est constant à travers les concentrations observées dans les études cliniques et a été estimé à>% par un certain nombre de méthodes quantitatives Après une perfusion intraveineuse unique de g de dalbavancine, les concentrations plasmatiques moyennes être & gt; mg / L pendant plusieurs jours Cette dose a été choisie pour étudier la dose nécessaire pour maintenir des concentrations supérieures à la CMI des agents pathogènes cibles de la peau et des tissus mous SSTI pendant au moins une semaine. Ces concentrations se sont avérées bactéricides pour les staphylocoques. sur l’innocuité et l’efficacité de la dalbavancine dans le cadre d’une étude sur les schémas posologiques et posologiques de la dalbavancine par rapport aux schémas thérapeutiques standard chez les adultes atteints d’ITST causés par des pathogènes à Gram positif

Patients et méthodes

Population de patients

Les hommes et les femmes non enceintes de ⩾ ans qui avaient un SSTI soupçonné ou connu pour être causé par des bactéries gram-positives basées sur la coloration de Gram ou les résultats de culture étaient éligibles à l’inscription. Les SSTI éligibles étaient ceux qui impliquaient des tissus intervention chirurgicale, comme un abcès majeur, un ulcère infecté, une brûlure importante ⩽% de la surface corporelle, ou une cellulite profonde et étendue En outre, pour être admissibles à l’étude, les patients devaient avoir au moins des symptômes compatibles avec SSTI, y compris le drainage , érythème, fluctuations, chaleur, sensibilité à la palpation ou gonflement. Les critères d’inclusion pour cette étude comprenaient la clairance de la créatinine & lt; mL / min, réception d’un traitement antimicrobien récent pour SSTI un régime durant & gt; h dans les jours précédant l’entrée dans l’étude, infection auto-limitée, SSTI avec vascularité compromise et ostéomyélite documentée Aucune information n’existe sur les allergies à la vancomycine et la réactivité croisée avec la dalbavancine, les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité glycopeptidique ont été exclus.

Plan d’étude et schémas antimicrobiens

L’étude, un essai randomisé, contrôlé, ouvert et à validation de phase, a été menée dans des centres aux États-Unis de juillet à mai. Chaque centre a reçu l’approbation du protocole de son comité d’examen institutionnel et un consentement écrit a été obtenu Avant cette étude, seules les statistiques descriptives étaient planifiées prospectivement. En supposant des taux de succès de% -%, on a estimé qu’une taille de groupe de traitement de ~ patients fournirait des IC% pour les taux de succès réels, avec les limites de % CI non>% Soixante patients ⩾ ans devaient être recrutés Avant la randomisation, les investigateurs ont déterminé le traitement antimicrobien que chaque patient recevrait s’il était randomisé dans le groupe de comparaison. Les sujets étaient ensuite assignés au hasard à des groupes: -dose dalbavancine une dose unique de mg de dalbavancine [Vicuron Pharmaceuticals] administrée par voie intraveineuse en dose unique, -dose de dalbavancine par voie intraveineuse de mg de dalbava ncin, suivie d’une seconde dose intraveineuse de mg semaine après [jour d’étude], ou d’un schéma comparateur déterminé par l’investigateur avant la randomisation Dalbavancin a été administré par voie intraveineuse sur une période de -min. Aux fins de l’étude, la fin du traitement EOT a été considérée jours après la dernière dose de dalbavancine, ce qui concorde avec la pharmacocinétique du médicament. Les schémas antimicrobiens comparatifs ont été administrés pendant des jours et les patients ont pu passer à un traitement oral à la discrétion de l’investigateur. L’investigateur n’a pas eu à préciser la durée prévue. Si l’investigateur a déterminé qu’une couverture bactérienne aérobie ou anaérobie à Gram négatif était nécessaire, les patients pouvaient également recevoir de l’aztréonam, de la ceftazidime ou du métronidazole. Des évaluations ont été effectuées au départ, à la journée de visite EOT pour la dalbavancine -dose, le jour de la prise de dalbavancine et le dernier jour de l’administration de la dalbavancine, le jour de la prise de dalbavancine et des semaines après la dernière dose pour les schémas de comparaison.

Évaluations cliniques et microbiologiques

À chaque visite, l’investigateur a consigné l’étendue de l’infection, la profondeur de l’atteinte, la description du site infecté, les troubles médicaux sous-jacents, p. Ex. Diabète sucré, et les interventions chirurgicales subies, le cas échéant, depuis la dernière visite. Pour la cellulite, la culture d’un échantillon provenant d’une aspiration à l’aiguille de pointe était nécessaire. Pour les IPT compliqués, des échantillons profonds, par exemple des fluides ou du pus obtenus par biopsie ou aspiration à l’aiguille ou des échantillons obtenus chirurgicalement du site infecté ont été recommandés. non autorisé Des échantillons de sang ont été obtenus pour la culture lorsque cela a été cliniquement indiqué. La culture, l’identification de l’organisme et les tests de sensibilité ont été effectués par le laboratoire de chaque site et les isolats ont été stockés et envoyés à un laboratoire central JMI Laboratories; North Liberty, IA, pour la confirmation des résultats du premier laboratoire, pour la détermination des CMI de la dalbavancine et pour l’évaluation de la sensibilité à d’autres agents antibactériens

Analyses statistiques

Populations pour l’analyse Quatre populations étudiées ont été évaluées pour leur innocuité et leur efficacité Les patients ayant reçu ⩾ dose du médicament à l’étude ont été évalués pour la population en intention de traiter (ITT). La population ITT comprenait tous les patients ITT pour lesquels des pathogènes gram-positifs ont été isolés. La population cliniquement évaluable comprenait ceux qui répondaient aux critères d’inclusion et adhéraient au protocole de l’étude. La population microbiologiquement évaluable était le sous-groupe de patients cliniquement évaluables qui présentaient des pathogènes à Gram positif à la base. Réponses L’efficacité des schémas thérapeutiques a été déterminée en évaluant Réponses cliniques et microbiologiques des patients Le critère principal d’efficacité défini prospectivement était la guérison, l’amélioration ou l’échec de la réponse clinique lors de la visite de suivi dans la population cliniquement évaluable. Les patients ne pouvaient pas être classés comme «guéris» ou «améliorés». reçu antibactérien systémique supplémentaire le traitement de l’infection «échec» a été défini comme la persistance du signe or systémique ou symptôme de SSTI qui indiquait un besoin de thérapie antibactérienne supplémentaire. Les résultats de guérison et d’amélioration ont été classés comme «succès»; Aux fins de l’analyse ITT, les cas où les données étaient manquantes ont été classés comme «échec». Le résultat microbiologique, une variable d’efficacité secondaire, a été évalué chez les patients ayant un pathogène Gram positif au départ. Résultats pour les pathogènes et les patients Les tests de dépistage ont été classés comme «succès». L’agent pathogène a été éradiqué ou présumé avoir été éradiqué ou le pathogène «échec» a persisté ou a été présumé persister. Les concentrations plasmatiques de Dalbavancine ont été mesurées les jours,, et les jours, et le groupe -dose et le groupe -dose, respectivement les concentrations plasmatiques de Dalbavancine ont été déterminées par un dosage bioanalytique validé qui a utilisé la spectrométrie de masse. La limite inférieure de quantification du test était mg / LSafety évaluation Les patients qui ont reçu ⩾ dose de population étude ITT étaient évalué pour la sécurité par la surveillance des événements défavorables, des signes vitaux, et des paramètres de laboratoire La sévérité des événements défavorables doux, m L’enquêteur a évalué la relation avec le médicament à l’étude en utilisant les critères définis dans le protocole. Les données de laboratoire ont été analysées pour déterminer les changements cliniquement significatifs définis de façon prospective. Plus précisément, les valeurs de laboratoire ont été examinées pour le pourcentage de patients valeurs hématologiques et chimiques définies, cliniquement significatives, élevées et faibles, avec des changements cliniquement significatifs par rapport à la valeur initiale de ces valeurs, et avec des valeurs hautes et basses et des changements par rapport à la valeur initiale

Résultats

Population étudiée et traitement Un total de patients ayant reçu le régime -dose dalbavancine, qui ont reçu le régime -dose dalbavancine et qui ont reçu des schémas de comparaison ont été randomisés et ont reçu une dose de médicament à l’étude. de la population cliniquement évaluable étaient nécessaires pour des agents antibactériens concomitants pour des raisons autres que SSTI et / ou corticostéroïdes n =, aucun signe de pathogène gram positif trouvé au départ n =, EOT manquant ou visite de suivi n =, et SSTI avec compromis vascularité n = Trois patients% n’ont pas terminé l’étude comme prévu, y compris les patients dont la participation à l’étude a été interrompue en raison de la non-observance de chaque groupe dalbavancine et le patient dont la participation a été interrompue en raison du traitement par un médicament interdit -dose dalbavancine

Tableau Vue largeTélécharger la diapositivePopulations et résultats, par groupe de traitement Tableau Voir grandTéléchargement diapositivePopulations et résultats, par groupe de traitement Dans la population cliniquement évaluable, il y avait, et les patients du groupe -dose dalbavancine, le groupe -dose dalbavancine et le groupe de comparaison, respectivement. les groupes de traitement étaient comparables en termes d’âge et de poids; La majorité des patients étaient blancs La plupart des patients ont reçu des diagnostics d’infections profondes ou compliquées Environ les deux tiers des patients ont subi une intervention chirurgicale avant randomisation Plus de patients du groupe -dose dalbavancine étaient diabétiques et étaient des femmes Globalement, ces données étaient similaires pour la population ITTBaseline agents pathogènes et susceptibilité La plupart des patients% qui avaient des agents pathogènes gram-positifs au départ avaient un seul agent pathogène à Gram positif; aucun n’a eu & gt; pathogènes à Gram positif Les pathogènes isolés des échantillons obtenus à l’inclusion sont résumés dans le tableau La CMI de la dalbavancine pour les isolats initiaux évalués par le laboratoire de référence était mg / L, mg / L [isolats] à mg / L [isolat] Le dalbavancin MIC pour les isolats streptococciques testés par le laboratoire de référence était ⩽ mg / L plus faible concentration testée La vancomycine MIC était mg / L gamme, – mg / L pour les isolats de base S aureus et mg / L plage, – mg / L pour les streptocoques

Tableau View largeTélécharger slideOrigènes positifs à l’isolat provenant d’échantillons d’infections cutanées et de tissus mous population microbiologique en intention de traiterTable View largeTélécharger slideOrganismes pathogènes à germes positifs isolés à partir d’échantillons prélevés au départ de patients présentant des infections cutanées et des tissus mous population en intention de traiter microbiologiquePour la population ITT, les schémas de comparaison sont énumérés dans le tableau Dans le groupe de comparaison,% des patients ayant reçu initialement un traitement intraveineux ont été passés à un traitement oral. La durée médiane du traitement de comparaison était de

Tableau View largeTélécharger slideAnti-antimicrobiens de comparaison standard utilisés pour le traitement des infections de la peau et des tissus mousTable View largeTélécharger slideAnimaux antimicrobiens de référence standard utilisés pour le traitement des infections cutanées et des tissus mous Efficacité clinique Les résultats cliniques sont résumés dans le tableau les évaluations EOT et de suivi ont été retrouvées dans toutes les populations, avec une tendance constante vers une réponse plus favorable dans le groupe -dose dalbavancine Les taux de succès cliniques lors de la visite de suivi chez les patients infectés par S aureus méthicillinorésistant étaient% de patients pour -dose dalbavancine,% de patients pour -dose dalbavancine, et% de patients pour les schémas comparateurs Aucun des échecs dans le groupe de comparaison pourrait être expliqué par le manque d’activité in vitro de l’antibiotique contre le pathogène isolé Efficacité microbiologique Les résultats microbiologiques sont résumés Dans le tableau Au suivi, S aureus taux d’éradication parmi microbiologique Pour les isolats qui persistaient, il n’y avait pas de changement dans la dalbavancine MICPharmacoocinétique Les concentrations plasmatiques moyennes de dalbavancine sont indiquées dans le tableau Concentrations & gt; mg / L ont été maintenus pendant une semaine après une dose unique de mg, et les concentrations sont restées & gt; Les concentrations de dalbavancine chez les patients dont les résultats ont été catégorisés comme des échecs étaient au moins aussi élevées que celles des patients dont les résultats ont été catégorisés comme des succès, ce qui suggère que l’exposition aux médicaments était inadéquate. pas la raison de l’échec

Tableau View largeTélécharger les concentrations plasmatiques de dalbavancine chez les patients ayant reçu ou reçu du dalbavancine pour traiter les infections de la peau et des tissus mousTable View largeTélécharger Diapositive plasma dalbavancine chez les patients ayant reçu – ou – un traitement par la dalbavancine pour les infections cutanées et des tissus mousSécurité et tolérabilité La majorité des patients% ont présenté un ⩾ événement indésirable et la plupart des événements indésirables% ont été considérés comme légers à modérés. Tous les événements indésirables graves cellulite, infection de la plaie, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde l’asthme, l’amputation des orteils, la déshydratation et l’ulcère du pied; Ces événements sont survenus chez des patients considérés comme non apparentés à l’étude. L’investigateur a catégorisé les événements indésirables comme probablement ou probablement liés au médicament de l’étude chez% des patients ayant rapporté des effets indésirables. dalbavancine, patients% ayant reçu -dose dalbavancine et patients% ayant reçu des schémas de comparaison Aucune valeur anormale cliniquement significative n’a été trouvée, y compris les taux sériques de créatinine, dans tous les groupes Aucun effet indésirable lié à la dalbavancine n’a été observé Dans le groupe de comparaison,% des patients ont interrompu prématurément le traitement à la suite d’un événement indésirable, y compris le patient qui a développé l’urticaire le jour probablement lié au médicament et les patients qui ont eu des effets indésirables signalés. comme n’étant pas lié à l’étude de la surinfection par Pseudomonas aeruginosa et niveau de creux de vancomycine

Discussion

Cette étude fournit la première preuve de l’efficacité de la dalbavancine dans le traitement des adultes atteints de SSTI et fournit une preuve de concept pour une dose peu fréquente de dalbavancine La plupart des patients avaient des infections profondes ou compliquées% des patients et la plupart avaient des infections nécessitant une intervention chirurgicale La dalbavancine -dose a été associée à un taux de réponse clinique numériquement plus élevé que le régime -dose dalbavancine ou les schémas de comparaison. Ces données suggèrent qu’un régime de doses de dalbavancine administrées à la semaine d’intervalle est efficace dans le traitement des ITSM compliquées. essais cliniques antérieurs SSTI , S aureus était l’organisme le plus fréquemment isolé des échantillons obtenus au départ Dans cet essai, la plupart des patients étaient infectés par S aureus; Les CMI de la dalbavancine vis-à-vis des isolats à Gram positif, y compris S. aureus résistant à la méthicilline, sont en accord avec les données rapportées par ailleurs, et systématiquement inférieures aux CMI de la vancomycine. Dans cette étude, les taux de succès microbiologiques Pour tous les organismes, le traitement par la dalbavancine -dose a entraîné des taux d’éradication plus élevés au cours du suivi, comparativement à la dalbavancine -dose et aux schémas de comparaison. Bien que les nombres globaux soient faibles, les taux d’éradication de S aureus sont tous deux sensibles à la méthicilline. Les infections résistantes à la méthicilline après la prise du schéma posologique dalbavancine dans cette étude étaient généralement plus élevées que les taux rapportés ailleurs% -%, y compris dans la littérature pour d’autres composés quinupristine-dalfopristine, fluoroquinolones et un nouveau carbapénème ph. Les taux d’éradication aureus% pour les schémas de comparaison utilisés dans cet essai étaient similaires ou légèrement r que ceux rapportés dans d’autres essais qui ont évalué l’efficacité des β-lactamines, de la vancomycine et de la clindamycine pour le traitement des inhibiteurs sélectifs de la sérotonine% -% Concentrations plasmatiques & gt; mg / L ont été maintenus pendant une semaine après une dose unique de la dalbavancine, et les concentrations sont restées & gt; Les concentrations plasmatiques de dalbavancine mesurées – jours après la deuxième dose étaient bien supérieures aux valeurs de CMI signalées pour les agents pathogènes responsables de la majorité des infections transmissibles à la sardine & lt; – mg / L , y compris ceux trouvés dans cet essai En tenant compte du degré de liaison de la dalbavancine, la concentration estimée de médicament libre serait également similaire ou supérieure aux valeurs de la CMI Dalbavancin a été montré pour avoir Les taux de réactions indésirables étaient similaires dans tous les groupes de traitement, et la majorité des événements indésirables étaient bénins. Aucun patient traité par la dalbavancine n’avait interrompu sa participation à l’étude parce que sa participation à l’étude était interrompue. d’un événement indésirable, et aucun événement indésirable grave n’était attribuable à la dalbavancine. Cela est conforme aux conclusions Comme dans les études précédentes, cette étude n’a trouvé aucune preuve que la dalbavancine induise une hépatotoxicité ou une néphrotoxicité. Avec la dalbavancine, un suivi systématique des concentrations sériques peut ne pas être nécessaire, car la dalbavancine semble avoir un large spectre thérapeutique. Bien que les résultats préliminaires concernant le régime -dose dalbavancine soient encourageants, notre étude présente plusieurs limites potentielles. En raison de sa taille, notre capacité à faire des inférences statistiques sur les résultats est limitée Les durées de traitement étant différentes, le En général, les évaluations EOT et de suivi pour la réponse clinique et microbiologique sont survenues plus tôt pour le groupe -dose dalbavancine que pour le groupe -dose dalbavancine ou le groupe de comparaison. Cela peut avoir créé un certain biais. contre le régime dalbavancine -dose, en ce que les symptômes ont eu moins de temps pour être résolus avant que l’investigateur n’évalue les résultats. Le moment des évaluations variait considérablement dans le groupe de comparaison, ce qui peut avoir faussé les comparaisons d’efficacité avec les groupes dalbavancine. Malgré ces limites, le régime -dose dalbavancine semble efficace pour le traitement des patients. Les deux schémas posologiques de dalbavancine ont été bien tolérés et les profils d’effets indésirables étaient similaires à ceux du groupe de comparaison. Cette étude suggère qu’un régime de doses de dalbavancine administrées à la semaine d’intervalle est une option bien tolérée, pratique et efficace pour le traitement. de patients adultes présentant un ITSM profond causé par des microorganismes à Gram positif Des études de phase sont en cours pour confirmer l’efficacité de la dalbavancine dans le traitement des patients avec des ITSM simples et complexes.

Dalbavancin Membres du Groupe d’étude sur l’infection de la peau et des tissus mous

Ian M Baird, MD Columbus, OH; Christopher DeFlitch, MD, FACEP Hershey, PA; James DeMaio, MD Tacoma, WA; Donald Graham, MD Springfield, IL; Luis Jauregui, MD Toledo, OH; Allan Seibert, MD Mobile, AL; Thomas Serena, MD Warren, PA; Joseph Solomkin, MD Cincinnati, OH; Judy Stone, MD Cumberland, MD; Ravi Vemuri, MD Des Moines, IA; et Kevin Wingert, MD Fresno, CA