Neuropsychiatrie Stratégie de suivi du traitement par le voriconazole versus l’amphotéricine B avec d’autres thérapies antifongiques homologuées pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive: impact d’autres thérapies sur les résultats

Stratégie de suivi du traitement par le voriconazole versus l’amphotéricine B avec d’autres thérapies antifongiques homologuées pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive: impact d’autres thérapies sur les résultats

Contexte Dans un précédent essai randomisé de voriconazole versus amphotéricine B désoxycholate pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive, le voriconazole a démontré une efficacité supérieure et une meilleure survie. Dans cet essai, un traitement par voriconazole ou amphotéricine B désoxycholate pourrait être suivi avec d’autres traitements antifongiques autorisés. l’impact d’OLAT sur les résultats des patients atteints d’aspergillose invasive Méthodes Les données sur la dose, la durée et la raison du passage au premier OLAT ont été analysées et le résultat a été évalué à la semaine. Résultats Moins de patients du groupe voriconazole [%] par rapport aux patients du groupe amphotéricine B désoxycholate [%] des formulations lipidiques de l’amphotéricine B étaient les plus courants OLAT% des patients Les substitutions étaient dues à une intolérance ou à une réponse insuffisante en% chez les patients du groupe amphotéricine B désoxycholate, patients du groupe voriconazole. Réponses favorables à OLAT dans Un groupe de désoxycholate d’amphotéricine B est apparu chez seulement% des patients avec une réponse initiale insuffisante et% de patients avec intolérance. Le traitement de sauvetage avec une formulation lipidique d’amphotéricine B après le traitement initial avec l’amphotéricine B désoxycholate a été efficace pour seulement% des patients. l’amphotéricine B, y compris ceux dont le traitement a été remplacé par OLAT, était de%, comparé à% parmi les patients ayant reçu du voriconazole seul P & lt; Conclusions Cette étude met en évidence l’efficacité limitée du traitement antifongique de sauvetage, y compris le traitement avec des formulations lipidiques de l’amphotéricine B, et démontre l’importance d’un traitement initial efficace dans l’aspergillose invasive

Dans un essai prospectif randomisé sur la stratégie consistant à suivre le voriconazole ou le désoxycholate d’amphotéricine B avec un autre traitement antifongique homologué pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive, le traitement par le voriconazole a démontré une efficacité supérieure et un pourcentage de survie relative . traitement au voriconazole avec un autre traitement antifongique homologué qui était jugé le plus approprié pour chaque patient. Des changements à d’autres traitements antifongiques homologués ont été autorisés en cas de réponse clinique insuffisante ou d’intolérance, ainsi que pour une suppression à long terme après la fin du traitement randomisé initial. essai, le voriconazole a reçu l’approbation réglementaire pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive et a été recommandé comme traitement initial pour les personnes atteintes de cette maladie En revanche, d’autres agents antifongiques, y compris les formulations lipidiques de l’amphotéricine B, ont été étudiés. thérapie soit Pour cette étude, nous avons analysé les résultats des patients atteints d’aspergillose invasive ayant reçu un traitement initial par le voriconazole ou l’amphotéricine, chez des patients présentant une intolérance médicamenteuse ou une réponse clinique insuffisante. B désoxycholate qui a été suivie par un autre traitement antifongique sous licence, en mettant l’accent sur l’impact d’autres thérapies sous licence

Patients et méthodes

La base de données de patients générée à partir de l’étude comparative globale sur l’aspergillose a été utilisée pour identifier les patients qui ont été passés du traitement randomisé initial à un autre traitement antifongique sous licence à tout moment pendant l’étude Données sur la dose, la durée et le Les résultats hebdomadaires ont été évalués, ce qui était le principal critère d’évaluation de l’essai randomisé. La durée prévue du traitement randomisé initial était de plusieurs semaines, avec une période de suivi supplémentaire de la semaine. Raisons du passage au premier antifongique autorisé Le traitement a été classé comme suit: intolérance, réponse clinique insuffisante ou suppression à long terme après l’achèvement de la thérapie randomisée initiale, qui ont toutes été déterminées par l’investigateur clinique. Les patients ayant reçu un traitement randomisé initial pendant la durée de l’étude ont également été identifiés. données sur la durée de la thérapie randomisée initiale ont été recueillies Trea Le succès du traitement a été défini comme une réponse complète ou partielle au traitement, selon une évaluation composite de la réponse globale par le comité d’examen des données en aveugle La réponse infructueuse au traitement a été définie comme une maladie stable ou un échec thérapeutique global, selon une évaluation Le traitement randomisé initial avec le voriconazole ou l’amphotéricine B désoxycholate a été interrompu chez les patients présentant des effets indésirables sévères, les patients présentant une augmentation du taux sérique de créatinine doubler la valeur de base ou à & gt; mg / dL, et les patients avec une augmentation des niveaux d’aminotransférase à & gt; fois la limite supérieure de la normale ou à la limite supérieure de la normale si la valeur de base était & gt; fois la limite supérieure de la normale L’analyse d’efficacité primaire dans l’essai randomisé a été réalisée sur la population en intention de traiter modifiée, qui comprenait des patients ayant un diagnostic d’aspergillose invasive définie ou probable ayant reçu au moins une dose de médicament d’étude Les évaluations de la présente étude ont été effectuées sur la même population en intention de traiter modifiée évaluée dans l’essai randomisé. Des comparaisons statistiques ont été faites, le cas échéant, en utilisant l’analyse Ep Epi Info; Centres pour le contrôle et la prévention des maladies et le test de Mann-Whitney U Epi Info pour comparer les durées de traitement

Résultats

Cinquante-deux pour cent des patients ayant initialement reçu du voriconazole et% des patients ayant initialement reçu du désoxycholate d’amphotéricine B et ayant reçu un autre traitement antifongique homologué ont été initiés avant la fin de la période d’étude de la semaine P & lt; Parmi les patients ayant reçu un autre traitement antifongique autorisé, la plupart ont reçu des formulations lipidiques d’amphotéricine B,% ont reçu de l’itraconazole,% ont reçu des doses réduites de désoxycholate d’amphotéricine B ont été administrés dans le bras amphotéricine B et% ont reçu d’autres formulations lipidiques systémiques d’amphotéricine B donné pour une durée moyenne ± SD de ± jours, – jours à une dose moyenne de ± mg / kg par jour, – mg / kg par jour La durée moyenne ± ET du traitement par voriconazole avant l’instauration d’un autre traitement antifongique homologué était de ± jours, jours, par rapport à ± jours, jours pour l’amphotéricine B désoxycholate P & lt; Pour les patients du groupe voriconazole et du groupe amphotéricine B désoxycholate, un autre traitement antifongique autorisé a été commencé après des jours de traitement randomisé initial. Tous les patients ont suivi un traitement randomisé initial et ont reçu un autre traitement antifongique autorisé pour une suppression à long terme. La réponse partielle dans chaque bras d’étude est donnée dans le tableau selon le premier autre traitement antifongique autorisé. Globalement, parmi les patients recevant un autre traitement antifongique homologué, le traitement a été efficace pour% des patients randomisés dans le groupe voriconazole et dans% des cas randomisés. groupe amphotéricine B désoxycholate Des réponses réussies sont survenues chez% des patients recevant des formulations lipidiques d’amphotéricine B après désoxycholate d’amphotéricine B initial, comparé au% de patients ayant reçu du voriconazole seul P & lt; Des résultats positifs avec l’itraconazole en tant qu’antifongique homologué ont été observés chez% des patients après traitement initial par le voriconazole et chez% des patients après traitement par l’amphotéricine B désoxycholate, reflétant l’utilisation de l’itraconazole comme traitement suppressif à long terme Globalement, les patients randomisés pour recevoir un traitement initial avec le désoxycholate d’amphotéricine B et le patient randomisé pour recevoir le traitement initial avec le voriconazole a reçu la thérapie antifongique combinée ou la caspofungine, mais aucune réponse favorable s’est produite dans aucun de ces patients

Tableau View largeTéléchargement slide Traitement à la semaine chez les patients qui ont reçu le traitement initial par le voriconazole ou l’amphotéricine B désoxycholate AmB pour le traitement de l’aspergillose, selon le premier autre traitement antifongique autoriséTable View largeDownload slide Succès du traitement hebdomadaire chez les patients ayant reçu un traitement initial par voriconazole ou amphotéricine B désoxycholate AmB pour le traitement de l’aspergillose, selon le premier autre antifongique sous licence reçu L’impact d’autres antifongiques sous licence, selon la raison du changement de traitement, est indiqué dans le tableau Trente-cinq pour cent des patients randomisés dans le groupe voriconazole et les patients randomisés dans le groupe amphotéricine B désoxycholate ont été traités par un autre traitement antifongique autorisé en raison d’une intolérance au traitement initial ou d’une réponse clinique insuffisante P & lt; Plus de patients du groupe amphotéricine B désoxycholate [%] du traitement initial interrompu pour cause d’intolérance, par rapport aux patients du groupe voriconazole [%] des critères Prespecified pour l’intolérance rénale ont été rencontrés par% des patients du groupe amphotéricine B désoxycholate qui sont passés à Parmi les patients dont le traitement a été remplacé par un autre traitement antifongique homologué en raison d’une intolérance, le succès global après la réception du traitement randomisé initial a été observé chez% des patients, comparé au% des patients ayant reçu un autre traitement antifongique homologué. en raison d’une réponse clinique insuffisante ou de la progression de l’infection P =

Tableau View largeTéléchargement de diapositive Succès de traitement à la semaine chez les patients ayant reçu un traitement initial par le voriconazole ou l’amphotéricine B désoxycholate AmB pour le traitement de l’aspergillose, en raison d’un autre traitement antifongique sous licence OLAT et OLAT reçusTable Voir grandDownload traitement de voriconazole ou amphotéricine B désoxycholate AmB pour le traitement de l’aspergillose, en raison du passage à d’autres traitements antifongiques autorisés OLAT et premier OLAT reçuPour les patients randomisés pour recevoir un traitement initial amphotéricine B désoxycholate, réponses réussies après des changements à d’autres traitements antifongiques sous licence en raison de l’intolérance Chez les patients du groupe amphotéricine B désoxycholate dont le traitement a été remplacé par des formulations lipidiques de l’amphotéricine B en raison de Après traitement initial par le voriconazole, des réponses favorables ont été observées chez les patients traités par une autre thérapie en raison d’une intolérance, contre% chez les patients dont le traitement a été modifié En raison d’une réponse clinique insuffisante Chez les patients dont le traitement a été remplacé par un traitement antifongique autorisé en raison d’une suppression à long terme avant la fin de la période d’évaluation, des réponses positives ont été observées chez les patients du groupe voriconazole. Dans l’ensemble, le succès du traitement chez les patients randomisés recevant initialement du désoxycholate d’amphotéricine B, y compris ceux dont le traitement a été remplacé par un autre traitement antifongique homologué, est survenu en% de, ce qui était significativement inférieur au nombre de patients traités par antifongique. réponses réussies [%] des patients survenus dans le groupe voriconazole P & lt; Quatorze pour cent des patients randomisés recevant du voriconazole dont le premier autre traitement antifongique sous licence était un désoxycholate de polyène amphotéricine B ou une formulation lipidique d’amphotéricine B ont eu des résultats positifs, comparé au% de patients randomisés pour recevoir de l’amphotéricine B désoxycholate n’ayant pas reçu d’autres antifongiques homologués. ou dont le premier autre traitement antifongique autorisé était un polyène

Discussion

Dans cette analyse, l’efficacité limitée du traitement de rattrapage après un traitement initial par désoxycholate d’amphotéricine B a été démontrée. La plupart des autres traitements antifongiques homologués ont été évalués et approuvés comme traitement de sauvetage chez les patients atteints d’aspergillose invasive. B a produit une réponse favorable en% seulement, mais le succès a diminué à seulement% des patients lorsque des formulations lipidiques d’amphotéricine B ont été utilisées chez des patients après une réponse clinique initiale insuffisante à l’amphotéricine B désoxycholate. Les études suggèrent que la stratégie d’utilisation de l’amphotéricine B désoxycholate suivie d’un traitement de secours avec des formulations lipidiques d’amphotéricine B ne devrait pas être recommandée Comme cela a été noté dans des études avec d’autres antifongiques, les patients présentant une intolérance au traitement antifongique de diseas se Notamment, de meilleurs résultats avec le voriconazole initial, comparés aux résultats associés au traitement initial par désoxycholate d’amphotéricine B, ont été observés chez des patients intolérants au traitement initial, ainsi que chez des patients présentant une réponse clinique insuffisante, suggérant l’importance du traitement initial. Dans cette analyse, nous nous sommes concentrés sur le choix de la première autre thérapie antifongique sous licence, car le changement initial reflétait un problème avec la thérapie randomisée initiale. chez les patients du groupe voriconazole et du groupe amphotéricine B désoxycholate qui ont complété la thérapie randomisée initiale et reçu une autre thérapie autorisée comme prophylaxie secondaire avant la fin de la période d’évaluation de l’étude. Il n’est pas étonnant que l’itraconazole autre traitement antifongique sous licence Dans ces cas, des résultats favorables ont été observés chez ces patients. La conception de l’essai randomisé a utilisé l’amphotéricine B désoxycholate comme agent de comparaison, ce qui a empêché la comparaison directe des formulations voriconazole et lipidique de l’amphotéricine B comme thérapie primaire. voriconazole seul, c.-à-d. sans effet d’un autre traitement antifongique homologué, les résultats pour les patients ayant reçu uniquement du voriconazole ont été comparés aux résultats pour les patients ayant reçu un traitement initial au désoxycholate d’amphotéricine B, avec possibilité de passer à un autre traitement antifongique homologué chez ces patients. l’étude Sur la base de cette évaluation, on a observé que% des patients recevant du voriconazole seul avaient des réponses favorables, significativement meilleures que le taux de réponses favorables associé à la stratégie de traitement initial par l’amphotéricine B désoxycholate suivie d’autres traitements antifongiques homologués , dans lequel s L’efficacité limitée associée à la thérapie polyénique dans notre étude est cohérente avec les résultats qui ont été observés dans l’autre grand essai comparatif de thérapie primaire pour l’aspergillose invasive, dans lequel il y avait des réponses médiocres mais égales au traitement avec des doses élevées de l’amphotéricine B désoxycholate et une formulation lipidique de l’amphotéricine B Seuls les patients ayant eu un résultat négatif ont reçu la caspofungine comme traitement de sauvetage dans cette étude, car l’étude a été menée avant l’approbation réglementaire des échinocandines. avec les échinocandines, les taux de succès ont varié de% à%, ce qui appuie la conclusion du succès limité du traitement de secours pour l’aspergillose invasive [,,] La possibilité théorique d’antagonisme après l’exposition séquentielle des organismes Aspergillus à un azole suivie d’un polyène a été montré dans certaines études Parce que le taux de résultats favorables pour les patients traités initialement par le voriconazole, suivi d’un polyene% des patients, n’était pas pire que le taux de résultats du traitement par polyene seulement% des patients, il n’y avait pas d’antagonisme apparent avec l’utilisation séquentielle d’un polyene après traitement initial au voriconazole

Conclusions

Cette étude met en évidence l’efficacité limitée du traitement antifongique de sauvetage, y compris avec des formulations lipidiques d’amphotéricine B, et démontre l’importance d’un traitement initial efficace dans le traitement de l’aspergillose invasive

Remerciements

Soutien financier Conflits d’intérêts de PfizerPotential TFP a reçu un soutien financier de Pfizer, de Merck, de Bristol-Myers Squibb, de Schering-Plough et d’Enzon; a été consultant pour Pfizer, Merck, Astellas Pharma US, Schering-Plough, Bristol-Myers Squibb, Microbia, J Uriach & amp; Cía SA, Vicuron, Basilea, Diversa, Affinium Pharmaceuticals, produits pharmaceutiques Rib-X, Eisai, MediciNova, et Nektar Therapeutics; et est sur les bureaux des conférenciers de Merck, Pfizer, Astellas Pharma US, et Enzon HWB est un consultant pour et sur le bureau des conférenciers de Pfizer RH a été consultant pour Pfizer, Schering-Plough, Zeneus Pharma, et Merck, Sharp , et Dohme et est sur les bureaux des conférenciers de Pfizer et Gilead DWD a reçu un soutien de subvention de Pfizer, Merck, Vicuron, Astellas Pharma US, Oxford Glycosciences, Novartis, FG, OrthoBiotech, Wellcome Trust, et le Fonds de recherche Fungal; a été consultant pour Merck, Astellas Pharma, Vicuron, Oxford Glycosciences, Ranbaxy, AstraZeneca, DSM Gist, PPL Therapeutics, Aventis et GlaxoWellcome; a été sur les bureaux des conférenciers de Gilead, Merck, Astellas Pharma US, Elan et Janssen; et est un fondateur et un actionnaire minoritaire dans FG OL a reçu des subventions et est sur le bureau des conférenciers de Pfizer PR est sur les bureaux des conférenciers de Pfizer et Merck, Sharp, et Dohme RHR a reçu un soutien de la subvention et sert sur le les bureaux des conférenciers de Pfizer et Merck BP ont siégé aux conseils consultatifs de Pfizer, Merck, Sharp et Dohme, Schering-Plough, Gilead et Basilea et est sur les bureaux des conférenciers de Pfizer et Merck JRW a reçu une subvention de Pfizer, Merck, Schering-Plough, Ortho et Astellas États-Unis; les frais de consultation de Pfizer, Merck et Enzon; et honoraires de conférence de Pfizer, Merck et Enzon HTS et PT sont des employés de Pfizer JEB: no conflicts