Puissance Résultats virologiques du traitement à base d’inhibiteurs de la protéase de deuxième intention pour le type de virus de l’immunodéficience humaine dans un contexte rural sud-africain à haute prévalence: une analyse de cohorte prospective sur les risques c

Résultats virologiques du traitement à base d’inhibiteurs de la protéase de deuxième intention pour le type de virus de l’immunodéficience humaine dans un contexte rural sud-africain à haute prévalence: une analyse de cohorte prospective sur les risques c

ContexteLa thérapie antirétrovirale de deuxième intention L’ART basée sur les inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir est la seule option disponible après l’échec de première ligne pour la majorité des personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH dans le monde entier. Nous avons étudié de façon prospective les facteurs de risque d’échec virologique FV de TAR à base d’IPB dans les bras d’étude combinés La FV a été définie par une charge virale plasmatique & gt; copies / mL ≥ mois après le début du TAR basé sur l’IPB L’incidence cumulée de la FV a été estimée et la régression concurrente du risque a été utilisée pour calculer le rapport de risque de sous-distribution des associations entre FV et les facteurs cliniques et démographiques du patient. -résultats Cent un participants ont contribué des années-personnes de suivi Soixante-cinq pour cent étaient des femmes; l’âge médian était les années Les schémas thérapeutiques antirétroviraux de deuxième intention étaient basés sur le lopinavir boosté par le ritonavir, associé à la zidovudine ou au ténofovir plus lamivudine ou emtricitabine L’incidence de la FV sur les ARV de deuxième intention était par personne-années n = et prévalence % Treize de ces% d’échecs virologiques ont été résorbés après une médiane de mois intervalle interquartile, – mois dans ce contexte où la surveillance de la charge virale était disponible. Le traitement de la tuberculose était associé à VF SHR, [% intervalle de confiance, -]; P & lt; ConclusionsLa FV de deuxième ligne était fréquente dans ce contexte La résurgence s’est produite dans plus de la moitié des échecs, mettant en évidence la valeur de la surveillance de la charge virale de la TAR de deuxième intention. La tuberculose était associée à la FV; par conséquent, de nouvelles approches pour optimiser l’efficacité du traitement antirétroviral basé sur les IP dans des environnements à forte prévalence de tuberculose sont nécessaires.

VIH, traitement antirétroviral, échec virologique, deuxième ligne, inhibiteur de la protéase Malgré les progrès cliniques et de santé publique suite au traitement antirétroviral Le traitement antirétroviral, échec du traitement par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de première intention, est fréquent , avec jusqu’à un million d’immunodéficiences humaines Les patients infectés par le VIH qui reçoivent un traitement antirétroviral de deuxième intention avec un inhibiteur de la protéase de seconde intention sont plus susceptibles de recevoir un traitement antirétroviral de deuxième intention. des études sur les résultats du traitement antirétroviral de deuxième ligne basé sur l’IPB en Afrique subsaharienne suggèrent une prévalence de% -% d’échec virologique VF , avec des essais randomisés de paramètres comparables rapportant une prévalence plus faible de FV à% -% à semaines et plus longues de suivi Ces études ont été menées en grande partie dans les zones urbaines ou périurbaines. Bien que des associations aient été signalées entre la FV de deuxième ligne et la p Les facteurs socioéconomiques et démographiques tels que le niveau d’éducation, l’emploi et les données sur les membres du ménage n’ont pas été étudiés ensemble. En outre, l’association potentiellement critique entre tuberculose tuberculeuse concomitante et Des études de cohorte précédemment publiées ont utilisé une analyse de survie de Kaplan-Meier et des modèles de régression standard de Cox qui peuvent entraîner des estimations exagérées dues à des événements concurrents. L’analyse de régression de risque concurrente surmonte cette limitation en tenant compte d’événements tels que la mort. le sujet de vivre les résultats de l’étude Ceci est particulièrement important en Afrique subsaharienne où la mortalité reste importante après l’initiation du TAR en raison du stade avancé de la maladie ainsi que de la perte de suivi Nous avons appliqué des méthodes de risque concurrentes pour investiguer facteurs de risque de FV de TAR de deuxième intention à base d’IPB dans une population rurale de Afrique du Sud Dans ce contexte, le traitement antirétroviral était facilement disponible et le suivi optimal selon les normes locales, y compris la surveillance de la charge virale en temps réel

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Cadre d’étude et conception d’étude

Identifiant ClinicalTrialsgov: NCT, un essai randomisé par grappes en cours évaluant l’impact de l’initiation immédiate ou différée d’un TAR selon les directives sud-africaines sur l’incidence du VIH. Cette étude de cohorte a été réalisée au sein de l’Agence nationale de lutte contre le sida. [voir] Matériel supplémentaire Le procès a débuté en mars dans le sous-district de Hlabisa, district d’Umkhanyakude, KwaZulu-Natal Nord, où la prévalence prénatale du VIH est de%, l’une des plus élevées d’Afrique du Sud Cette analyse est basée sur les résultats de traitement documentés prospectivement dans le sous-groupe de patients sous traitement de deuxième intention basé sur l’IPB dans l’essai TasP. Les participants de tous les clusters, quel que soit le groupe d’essai, ont été inclus dans cette cohorte. ont vieilli & gt; ans, résident dans le sous-district de Hlabisa et inclus depuis la date du début du traitement de seconde intention jusqu’au dernier jour de la consultation, de la mort ou de la perte de suivi. suivi de moins de mois pour que le résultat principal ait lieu Les résultats des participants ont été enregistrés jusqu’en novembre

Résultat et variables explicatives prédéfinies

Le résultat principal était VF défini comme un VL & gt; copies / mL au moins une fois ≥ mois après le début du traitement de deuxième intention Tout décès survenu durant la période d’essai a été enregistré et le suivi a été censuré à la date du décès. La perte de suivi a été définie comme suit: le temps a été censuré lors de la dernière visite à la clinique Pour tous les autres participants qui sont restés dans l’essai avec suppression virologique VL & lt; copies / mL, le suivi a été censuré comme étant le dernier en date de la date du dernier test de laboratoire ou de la dernière visite à la clinique

Procédures cliniques et méthodes de laboratoire

Lors de la présentation aux cliniques d’essai, tous les participants infectés par le VIH ont été invités à remplir les questionnaires et à subir un examen clinique par des infirmières procréatrices. La numération des CD a été mesurée dans des cliniques TasP. Inc, Waltham, Massachusetts VL a été mesurée en utilisant le système Abbott m RealTime avec la détermination du VIH-VL de type VIH à partir de plasma humain d’individus infectés par le VIH dans la gamme de – copies / ml. CE Conformité Européene a été marquée et réalisée au laboratoire du Centre Afrique; Le laboratoire a participé au contrôle qualité pour le diagnostic moléculaire QCMD pour les tests d’assurance qualité VL CD et la charge virale ont été mesurés au départ, et mois et après l’initiation ART et chaque mois par la suite Séquençage profond du génome complet a été effectué après des mesures VL consécutives & gt; copies / ml au moins deux mois après FV de deuxième ligne, selon le protocole adapté de Gall et al En bref, des fragments se chevauchant, couvrant environ kb du génome du VIH, ont été amplifiés et purifiés selon le protocole adapté de Gall et al. La préparation de la banque a été réalisée sur des amplicons équimolaires, en utilisant le kit de préparation Nextera XT Library, suivi du séquençage sur la plateforme Illumina MiSeq. Séquençage de nouvelle génération Les données NGS ont été analysées sur logiciel Geneious et un seuil de% a été utilisé pour la détection des variants minoritaires, avec une couverture minimale de lectures Dans le cas d’un seul VL & gt; copies / ml, le séquençage de Sanger a été fait selon le protocole de Manasa et al. L’assurance qualité externe pour le séquençage de Sanger était avec QCMD Les mutations de résistance médicamenteuse ont été identifiées selon la base de données de Stanford sur la pharmacorésistance du VIH. ils ont été détectés au-dessus de% de fréquence Les échantillons de sang de surveillance de sûreté ont été également pris selon le protocole

Analyses statistiques

Les caractéristiques des participants ont été rapportées en utilisant la fréquence et le pourcentage pour les variables catégorielles et l’intervalle médian et interquartile IQR pour les variables continues L’incidence de l’échec de la deuxième ligne par personne-années a été estimée avec son% intervalle de confiance CIWe a estimé la fonction d’incidence cumulative de VF en deuxième ligne traitement, en tenant compte du décès et de la perte de suivi comme risques concurrents La régression du risque concurrentiel a été utilisée pour estimer le rapport de risque de sous-distribution SHR des associations entre FF et facteurs cliniques et démographiques des participants, tenant compte des risques concurrents de décès et de perte -up, selon le modèle de Fine et Gray Dans le modèle multivariable final, les estimations mutuellement ajustées des RSH ont été déterminées en incluant ces facteurs avec la preuve d’une association dans l’analyse univariable et une valeur P de & lt; Bien que l’âge et le sexe ne soient pas significativement associés à la FV dans l’analyse univariable, ils ont été conservés dans le modèle final car ils étaient a priori des facteurs de confusion spécifiés. L’analyse a été faite en utilisant la version du logiciel Stata

Approbation du comité d’éthique

L’approbation éthique a été accordée par le Comité d’éthique de la recherche biomédicale de l’Université de KwaZulu-Natal BFC et le Medicines Control Council d’Afrique du Sud constipation. L’étude a également été autorisée par le Ministère de la Santé du KwaZulu-Natal en Afrique du Sud. participants

RÉSULTATS

Cent onze participants ont été inclus dans cette analyse Seize% des patients étaient déjà en traitement de seconde intention à l’inclusion dans l’essai pour une médiane des années IQR, – ans Trois de ces participants avaient une FV lors de la visite clinique de référence. ART lors de l’inscription à l’essai Le pourcentage restant était sous ARV de première intention à base d’INNTI pour une durée médiane des années IQR, – années au moment de l’inscription; % d’entre eux avaient une FV lors de la visite clinique de base dans l’essai TasP, nécessitant un passage à l’IPb avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTIs La durée médiane de l’IPB pour les patients était de IQR, – ansLa majorité des participants étaient des femmes% et l’âge médian au début du traitement de deuxième intention était les années IQR, – ans Il y avait un taux élevé de chômage% dans cette cohorte de participants résidant en milieu rural Tableau Treize individus% ont été diagnostiqués TB pendant la période d’étude

Tableau Caractéristiques démographiques et cliniques des participants à l’étude Caractéristique Non% Sexe n = Féminin Âge au début de l’ART bP, y, médiane IQR n = – Statut relationnel n = Célibataire Marié Veuf Employé n = Oui Niveau d’éducation n = Primaire ou moins Certains secondaires Résultat secondaire de l’indice de propriété des biens ménagers n = Faible Moyen Élevé Autre membre du ménage séropositif n = Oui Distance par rapport à l’autoroute nationale, km, IQR médian n = – Distance à la clinique, km, QI médian n = – Caractéristiques cliniques Durée du diagnostic du VIH , y, médiane IQR n = – Durée de l’ARV de première ligne fondée sur les INNTI, y, médiane IQR n = – Durée de l’ART de deuxième intention basée sur l’IPB, y, QI médian n = – Sur l’IPB avant le recrutement à TasP n = Oui CD dans le mo avant de passer à l’IPB, cellules / mm, médiane IQR n = – Charge virale dans le mo de passer à l’IPB, copie s / mL n = & lt; & gt; Nombre de CD de Nadir avant le TAR de première ligne, cellules / mm, PQI médiane n = – Traitement de la tuberculose dans le mo de l’échec de l’IP n = Nombre de visites cliniques / y, médiane IQR n = – Stade OMS n = à la base de la cohorte ,% n = – ≥ Régime de première ligne ZDV / dT TC / FTC NVP / EFV TDF TC / FTC NVP / EFV Régime de deuxième intention ZDV / TDF TC / FTC LPV / r Caractéristique Non% Sexe n = Féminin Âge au début de l’IPB ART, y, médiane IQR n = – Statut relationnel n = Célibataire Marié Veuf Employé n = Oui Niveau d’éducation n = Primaire ou moins Secondaire Complété secondaire Score d’indice de propriété des ménages n = Faible Moyen Élevé Autre membre du ménage séropositif n = Oui Distance par rapport à l’autoroute nationale, km, IQR médian n = – Distance à la clinique, km, IQR médian n = – Caractéristiques cliniques Durée du diagnostic VIH, y, médiane IQR n = – Durée du traitement antirétroviral de première ligne fondé sur NNRTI, y, médiane IQR n = – Durée du traitement antirétroviral de deuxième intention basé sur l’IPB, y, médiane IQR n = – de l’IPB avant le recrutement à TasP n = Oui CD au sein de mo avant de passer à l’IPB, cellules / mm, médiane IQR n = – Charge virale dans le mo de passer à l’IPB, copies / mL n = & lt; & gt; Nombre de CD de Nadir avant le TAR de première ligne, cellules / mm, PQI médiane n = – Traitement de la tuberculose dans le mo de l’échec de l’IP n = Nombre de visites cliniques / y, médiane IQR n = – Stade OMS n = à la base de la cohorte ,% n = – ≥ Régime de première ligne ZDV / dT TC / FTC NVP / EFV TDF TC / FTC NVP / EFV Régime de deuxième intention ZDV / TDF TC / FTC LPV / r Les données sont présentées en% sauf indication contraireAbbreviations: TC , lamivudine; ART, thérapie antirétrovirale; bPI, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; dT, stavudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; LPV / r, lopinavir / ritonavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; NVP, névirapine; TasP, traitement comme prévention; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; OMS, Organisation mondiale de la santé; ZDV, zidovudineView Large

Défaillance virologique et facteurs de risque associés

Les participants ont contribué des années-personnes de suivi à l’analyse L’incidence globale de FV sur ART de deuxième intention était par années-personnes À la censure administrative, les participants étaient vivants et pris en charge, étaient décédés et avaient été perdus de vue avant toute FV a été documentée, et les participants ont eu une FV au moins mois après l’instauration de l’ART de deuxième ligne. Figure supplémentaire Suite à l’intensification du counselling d’observance, des participants, y compris les patients avec FV biliaire à la visite clinique de référence, résorbés avec un VL & lt; copies / mL après une médiane de mois IQR, – mois Figure supplémentaire huit de ces participants ont ensuite rebondi avec un VL & gt; copies / mL La prévalence de la FV chez les patients vivants et sous TARV au moment de la censure administrative était de% / Dans l’analyse univariée, la FV de deuxième intention était associée à un traitement concomitant contre la TB dans les mois suivant l’échec SHR, [% CI, -] ; P & lt; et un taux d’adhérence médian inférieur à la numération des pilules & lt;% SHR, [% CI, -]; P = Dans l’analyse multivariée, l’association du traitement antituberculeux avec la FV sur le traitement de seconde ligne de l’IPB est demeurée SHR, [% IC, -]; P & lt; , alors que l’association avec le nombre de pilules médian n’était plus présente

Ratios de risque de sous-distribution du tableau SHR des caractéristiques cliniques et démographiques et association avec l’échec virologique sur la protéase de deuxième ligne à base de protease inhibée par le ritonavir: analyse univariable suivie d’un modèle multivarié de SHR ajustés mutuellement Modèle univariable caractéristique Modèle multivariable Événements / Suivi % CIb SHR% CI P Valeur SHR% CI P Valeur Sexe Féminin / – Masculin / – – – Âge au début du traitement antirétroviral basé sur l’IPB, y – / – ≥ / – – – Statut relationnel Célibataire / – Marié / – – Veuf / – – Niveau d’éducation Primaire ou moins / – Un peu secondaire / – – Secondaire complété / – – Employé Non / – Oui / – – Score de l’indice de propriété des ménages Faible / – Moyen / – – Élevé / – – Autre membre du ménage séropositif Non / – Oui / – – Distance à la route nationale, km & lt; / – – / – – Distance à la clinique, km & lt; / – – / – – – / – – Caractéristiques cliniques Nadir CD avant traitement antirétroviral de première intention, cellules / mm & lt; / – ≥ / – – Traitement de la tuberculose au cours de la période d’échec de l’IP Non / – & lt; c & lt; c Oui / – – – Nombre de visites par an – / – – / – – Stade OMS / – / – – / / – – Nombre médian de pilules,% ≥ / – c – / – – – Durée entre le diagnostic du VIH et la ligne de base y – / – – / – – – – – Sur l’IP avant le recrutement à TasP Non / – Oui / – – Durée en première ligne régime, y & lt; / – – / – – – / – – Durée du régime de deuxième intention, y & lt; / – – / – – – / – – Modèle univariable caractéristique Modèle multivariable Événements / Suivi Taux de temps% CIb SHR% CI P Valeur SHR% CI P Valeur Sexe Féminin / – Homme / – – – Âge au début du traitement antirétroviral , y – / – ≥ / – – – Statut de relation Célibataire / – Marié / – – Veuf / – – Niveau d’éducation Primaire ou moins / – Un peu secondaire / – – Secondaire complété / – – Employé Non / – Oui / – – Avoir du ménage score de l’indice de propriété Faible / – Moyen / – – Élevé / – – Autre membre du ménage séropositif Non / – Oui / – – Distance à la route nationale, km & lt; / – – / – – Distance à la clinique, km & lt; / – – / – – – / – – Caractéristiques cliniques Nadir CD avant traitement antirétroviral de première intention, cellules / mm & lt; / – ≥ / – – Traitement de la tuberculose au cours de la période d’échec de l’IP Non / – & lt; c & lt; c Oui / – – – Nombre de visites par an – / – – / – – Stade OMS / – / – – / / – – Nombre médian de pilules,% ≥ / – c – / – – – Durée entre le diagnostic du VIH et la ligne de base y – / – – / – – – – – Sur l’IP avant le recrutement à TasP Non / – Oui / – – Durée en première ligne régime, y & lt; / – – / – – – / – – Durée du régime de deuxième intention, y & lt; / – – / – – – / – – Les données sont présentées en% sauf indication contraire. Abréviations: TAR, traitement antirétroviral; bPI, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; CI, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; PI, inhibiteur de protéase; SHR, rapport de risque de sous-distribution; TasP, traitement comme prévention; OMS, Organisation mondiale de la Santéa Temps de suivi en années-personnebRéunion par personne-annéesCAssociations avec des preuves contre le nullView Grands Treize participants ont reçu un diagnostic de tuberculose et ont reçu un traitement antituberculeux pendant la période d’observation de l’étude; d’entre eux ont été traités dans les mois de FV; le participant, dans les mois suivant la censure, n’a pas eu de FV; les autres participants ont été diagnostiqués et traités pour TB à des moments éloignés de la sortie de l’étude et n’ont pas présenté de FV après le début du traitement antituberculeux

La résistance aux médicaments

Les génotypes étaient disponibles lors de l’échec de l’ARVN de première ligne chez les participants et à l’échec de l’ART chez les participants de l’échec de FV de deuxième ligne ART Tableau Les raisons de l’absence de génotypes étaient les suivantes: patients recevant des soins dans les cliniques du ministère de la Santé. échantillon était disponible; resuppression chez les patients et donc aucun échantillon de confirmation virémique disponible pour le génotypage; et aucun échantillon de confirmation chez Trois des patients exposés au ténofovir en première ligne ont développé une résistance élevée au ténofovir avec la mutation KR et avaient des mutations accessoires du ténofovir AV, VI ou FL dans le gène de la transcriptase inverse chez l’un de ces individus, KR a été détecté seulement par NGS à% fréquence; Tableau Tous les échecs de première ligne présentaient une résistance majeure aux INNTI et présentaient une résistance élevée à la lamivudine / emtricitabine. MV / I Un variant supplémentaire associé à la résistance aux médicaments ayant une fréquence inférieure à la fréquence NNRTI a été détecté chez les patients KN% NGS n’a pas détecté de minorité variantes dans le gène de la protéase chez l’un des patients avec une défaillance de deuxième ligne

Mutations de résistance de table identifiées par le séquençage de nouvelle génération Identification du participant Régime de première intention Régime de deuxième intention Durée sur bPI, y Délais PI Mutations NRTI Mutations INNTI Mutations dT, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Échec de première ligne – MV KN, PH, KT Défaut de deuxième ligne – – PH%, KT% TDF, FTC, EFV ZDV, TC, LPV / r Défaut de première ligne – – – Défaillance de deuxième ligne – – – TDF, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Erreur de première ligne – AV, KR, VI, YF EQ, GE Erreur de deuxième ligne * – – – dT, TC, NVPdT, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Erreur de première ligne – MV KN, PH Erreur de deuxième ligne – – – dT, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Erreur de première ligne – TN, KN VM, EG%, GA, FL Défaut de deuxième ligne – – TDF, TC, EFV ZDV , TC, LPV / r Erreur de première ligne – – KN%, VM, GA Erreur de deuxième ligne – dT, TC, EFVZDV, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Erreur de première ligne – ML, LI, VL, MV, TY VM, VD Failu de deuxième ligne re – – dT, TC, EFVTDF, TC, EFV ZDV, TC, LPV / r Echec de première ligne – ML, AV, KR, KT%, VI, MV KN, VM, EG, FL% Défaillance de deuxième ligne MI, IV, LV, VA TY EG% dT, TC, NVPTDF, FTC, EFV TDF, TC, LPV / r Echec de première ligne – KR%, MV KN, YL / F%, KT Echec de deuxième ligne – Identifiant du participant First- ligne Régime Régime de deuxième intention Durée sur bPI, y Temporisation PI Mutations NRTI Mutations NNRTI Mutations dT, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Echec de première ligne – MV KN, PH, KT Défaut de deuxième ligne – – PH %, KT% TDF, FTC, EFV ZDV, TC, LPV / r Erreur de première ligne – – – Défaillance de deuxième ligne – – – TDF, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Erreur de première ligne – AV, KR , VI, YF EQ, GE Erreur de deuxième ligne * – – – dT, TC, NVPdT, TC, EFV TDF, TC, LPV / r Première ligne de défaillance – MV KN, PH Deuxième ligne de défaillance – – – dT, TC , EFV TDF, TC, LPV / r Erreur de première ligne – TN, KN VM, EG%, GA, FL Erreur de deuxième ligne – – TDF, TC, EFV ZDV, TC, LPV / r Erreur de première ligne – – KN%, VM, GA échec de deuxième ligne – dT, TC, EFVZDV, TC, EFV TDF, TC, LPV / r échec de première ligne – ML, LI, VL, MV, TY VM, VD échec de deuxième ligne – – dT, TC, EFVTDF, TC, EFV ZDV, TC, LPV / r échec de première ligne – ML, AV, KR, KT%, VI , MV KN, VM, EG, FL% Défaillance de deuxième ligne MI, IV, LV, VA TY EG% dT, TC, NVPTDF, FTC, EFV TDF, TC, LPV / r Échec de première ligne – KR%, MV KN , YL / F%, KT Echec de deuxième ligne – Le point temporel de première ligne indique des mutations à l’échec virologique NNRTI de première ligne Le délai de deuxième ligne indique des mutations acquises ou perdues en présence d’un séquençage d’échec de seconde ligne données disponibles Elles sont présentées en caractères gras lorsqu’elles sont nouvellement acquises et lorsqu’une mutation est perdue Les variantes minoritaires détectées entre% et% sont signalées en italique avec leurs fréquences respectives en indice Séquences avec astérisque sk * indique les données de séquençage de la population dérivées par la méthodologie de Sanger. Dash – n’indique aucune mutation. Abréviations: TC, lamivudine; bPI, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; dT, stavudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; ID, document d’identité; LPV / r, lopinavir / ritonavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NVP, névirapine; PI, inhibiteur de protéase; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; ZDV, zidovudineView LargeAt échec de l’ART bPI de deuxième intention, seuls% des participants avaient acquis des mutations PI majeures: MI, IV, LV et VA Cette personne a reçu un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine débuté en même temps que l’IPB à double dose.

DISCUSSION

échec clinique; En cas d’échec du traitement par la rifampicine, le mécanisme responsable de la FV peut être dû à des interactions médicamenteuses entre les IP et la rifampicine Rifampicine, un puissant inducteur du PA du cytochrome. , réduit significativement les taux sériques d’IP, et l’utilisation concomitante peut conduire à la FV Pour compenser ce phénomène, l’IPB à double dose a été proposée: de deux fois par jour mg / mg à mg / mg de lopinavir / ritonavir, est dans ce contexte clinique Cependant, le succès d’une telle stratégie peut être limité par l’intolérance aux doses plus élevées d’IP La non-adhésion au traitement peut également contribuer à l’échec car la polypharmacie inhérente requise pour traiter ces deux conditions peut être un défi pour les patients Il a été démontré que l’adhérence médiocre est associée à la FV dans d’autres études [,,,,]; Cependant, nous n’avons trouvé aucune association entre l’adhérence mesurée par le nombre de pilules et la FV. Cela peut être dû en partie au fait que l’adhérence était élevée dans ce contexte d’essai, bien que le nombre de pilules annoncé soit susceptible marqueur de l’observance: en effet,% des participants au traitement INNTI de première intention présentaient une adhérence globale de ≥% en mois Nous avons trouvé plusieurs mutations majeures de NRTI et de NNRTI en échec de première ligne chez les participants Bien que les nombres étaient faibles, NGS a augmenté la détection de la mutation significative KR de résistance au ténofovir d’environ%, cohérente avec les précédentes études NGS dans ce cadre Nous avons trouvé des mutations protéases majeures acquises dans seulement% échec de l’ART bPI, compatible avec d’autres données de l’Afrique du Sud [,, -] NGS n’a pas augmenté le taux de détection des mutations dans la protéase La barrière génétique élevée de bPI à la résistance devel Les tests de génotype standard basés sur le séquençage de pol ignorent l’influence des mutations dans d’autres gènes tels que gag et env sur la résistance à l’IP. Notamment, l’individu avec une résistance majeure aux protéases a reçu traitement de l’IP double-boosté, et couplé avec des rapports antérieurs de multiples mutations majeures de résistance aux protéases chez les enfants traités avec des IP à double dose , d’autres travaux concernant cette approche sont justifiés. La force méthodologique principale de cette étude est l’application de méthodes de régression. tenir compte de la présence de risques concurrents pour estimer le taux de FV en traitement de deuxième ligne et l’association entre covariables d’intérêt et FV D’autres études de cohortes rapportant des résultats en traitement de deuxième intention et des facteurs associés à la FV ont utilisé l’analyse de survie standard Kaplan-Meier et les modèles de régression de Cox, qui peuvent conduire à des estimations d’association biaisées ou exagérées. Nous avons également collecté des données dans un contexte d’essai avec des procédures prédéfinies plutôt que des données de routine. Nous avons également minimisé le problème commun des données manquantes et des biais d’information. L’inclusion des données de séquençage du génome entier, bien que provenant de patients, est unique à cette cohorte. Deuxièmement, l’étude a été imbriquée dans un essai communautaire randomisé et, par conséquent, les patients peuvent ne pas refléter réellement le VIH général. Nous n’avons pas mesuré les niveaux de médicament pour évaluer les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou l’observance avant une visite clinique. inclus qui étaient déjà sous ARV de deuxième ligne à l’inscription, pour une médiane d’années, ce qui représente un biais potentiel. Nous avons inclus tous les participants de l’étude parente indépendamment du groupe d’étude, bien que le groupe d’étude n’ait eu aucun effet sur les résultats, en grande partie en raison d’un mauvais lien avec les soins dans ce contexte Dabis et al, International AIDS Conference, Durban , abstract FRACLB Nous avons inclus des patients nouvellement diagnostiqués ainsi que des patients antirétroviraux, tous deux présents pour une thérapie de première ligne dans des conditions programmatiques «réelles», parfois avec des preuves de résistance aux analogues de la thymidine résultant d’antirétroviraux ou avec des preuves. En conclusion, cette étude a montré que la FV de deuxième ligne à base d’IP était fréquente dans cette population accédant au traitement antirétroviral en Afrique du Sud rurale dans des circonstances expérimentales mais recrutée au niveau de la population Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes de l’ART BIP chez les patients co-infectés par la TB De nouvelles approches pour optimiser le TAR de deuxième intention dans les contextes à ressources limitées on est susceptible de se développer rapidement, en raison des directives de l’OMS pour tester et traiter toutes les personnes vivant avec le VIH

Remarques

Contributions de l’auteur D C, R K G, F D, D P, et C I conçu l’étude; R G, D C, N O, CI, F D, A C et D P ont collecté et analysé les données; D C et R G ont écrit le premier projet; A D et T de O ont réalisé des expériences et analysé des donnéesDisclaimer Le contenu est uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles de l’Initiative internationale pour l’évaluation d’impact, c’est-à-dire le projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception, l’analyse et l’interprétation de l’étude ou la décision de la soutenir financièrement. L’Agence nationale française de recherche sur le sida et les hépatites virales ANRS est sponsor et co-fondateur de l’étude. dans cette publication a été cofinancé par ie avec le soutien du projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates La Deutsche Gesellschaft für Internationale Zusammenarbeit a cofinancé la première partie de l’essai L’essai est mené avec le soutien de Merck & amp; Co et Gilead Sciences, qui a fourni l’approvisionnement en médicaments Atripla L’Institut de recherche en santé pour la santé en Afrique reçoit un financement de base du Wellcome Trust, qui fournit la plate-forme pour la recherche population-clinique au Centre DC est financé par une infection britannique La fraternité d’association et RG est financée par un Wellcome Senior Fellowship WTAIAP conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits potentiels d’intérêts Conflits que les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués

ANNEXE

Annexe Tableau Traitement de l’ANRS en tant que groupe d’étude de la prévention à partir du mois de mars François Dabis Co-PI France – Université Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé publique, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm Bordeaux Bordeaux Santé, Bordeaux , France Deenan Pillay Co-IP Afrique du Sud – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud – Faculté des sciences médicales, University College London, Royaume-Uni

e – Université de Versailles Saint-Quentin, UMRS, Villejuif, France Jaco Dreyer Gestion des données – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Andrea Grosset Statistiques – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université , UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d’Azur, Marseille, France Kobus Herbst Gestion des données – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud John Imrie Sciences sociales – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud – Centre de recherche sur la santé sexuelle et le VIH, Département des maladies infectieuses et de la population, Faculté des sciences de la santé, London College, Londres, Royaume-Uni Joseph Larmarange – CEPED Centre Population & amp; Développement-UMR – Paris Descartes / INED / IRD, IRD Institut de Recherche pour le Développement, Paris, France – Centre Africain pour la Santé de la Population, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud France Lert Sciences Sociales – INSERM U, CESP, Epidémiologie du Travail et Déterminants sociaux de la santé, Villejuif, France – Université de Versailles Saint-Quentin, UMRS, Villejuif, France Thembisa Makowa Opérations de terrain – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Anne-Geneviève Marcelin Virologie – Département de virologie Nuala McGrath Epidémiologie / Sciences sociales – Faculté de médecine et Faculté des sciences humaines, sociales et mathématiques, Université de Southampton, Royaume-Uni – Centre africain pour la santé de la population, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud – Département de recherche sur les infections et la santé de la population, University College London, Royaume-Uni Nonhlanhla Okesola Infirmière gestionnaire – Afri Centre de recherche sur la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Tulio de Oliveira Bioinformatique – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Delphine Perriat Epidémiologie / Sciences sociales – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Santé, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la population, Bordeaux, France Melanie Plazy Epidémiologie / sciences sociales – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la population, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Population Health, Bordeaux, France Camelia Protopopescu Statistiques / Economiste – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d’Azur , Marseille, France Luis Sagaon-Teyssier Economie de la santé – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d’Azur, Marseille, France Bruno Spire Economie de la santé – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d’Azur, Marseille, France Frank Tanser Epidémiologie et Biostatistique – Centre Africain de Santé de la Population, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Rodolphe Thiébaut Epidémiologie et Biostatistique – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France Thierry Tiendrebeogo Epidémiologie et Biostatistique – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France – INSERM , ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la population, Bordeaux, France Thembelihle Zuma Psychologie / Sciences sociales – Africa Center for P Opulation Santé, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Comité consultatif scientifique Président: Bernard Hirschel Suisse Experts internationaux Xavier Anglaret Côte d’Ivoire Hoosen Cooavdia Afrique du Sud Alpha Diallo France Bruno Giraudeau France Jean-Michel Molina France Lynn Morris Afrique du Sud François Venter Afrique du Sud Sibongile Zungu Afrique du Sud Représentants de la Communauté Eric Fleutelot France Eric Goemaere Afrique du Sud Calice Talom Cameroun Représentants des sponsors ANRS Brigitte Bazin Claire Rekacewicz Représentants des sociétés pharmaceutiques Golriz Pahlavan-Grumel MSD Alice Jacob Gilead Commission de la sécurité des données Président: Patrick Yeni France Sinead Delany-Moretlwe Afrique du Sud Nathan Ford Afrique du Sud Catherine Hankins Pays-Bas Helen Weiss UK Nom Rôle Affiliation Investigato François Dabis Co-PI France – Université Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France Deenan Pillay Co-PI Afrique du Sud – Centre Africain pour la Population Santé, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud – Faculté des sciences médicales, University College London, Royaume-Uni

Hermann Donfouet Statistiques / Économiste – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence- Alpes-Côte d ‘ Azur, Marseille, France Rosemary Dray-Spira Sciences sociales – INSERM U, CESP, Epidémiologie des déterminants professionnels et sociaux de la santé, Villejuif, France – Université de Versailles Saint-Quentin, UMRS, Villejuif, France Jaco Dreyer Gestion des données – Africa Center for Population Health, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Andrea Grosset Statistiques – INSERM, UMR SESSTIM,, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence- Alpes-Côte d’Azur, Marseille, France Kobus Herbst Gestion des données – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud John Imrie Sciences sociales – Afrique Ce Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud – Centre de recherche sur la santé sexuelle et le VIH, Département des maladies infectieuses et de la population, Faculté des sciences de la santé des populations, University College London, Londres, Royaume-Uni Joseph Larmarange Sciences sociales – CEPED Centre Population & amp; Développement-UMR – Paris Descartes / INED / IRD, IRD Institut de Recherche pour le Développement, Paris, France – Centre Africain pour la Santé de la Population, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud France Lert Sciences Sociales – INSERM U, CESP, Epidémiologie du Travail et Déterminants sociaux de la santé, Villejuif, France – Université de Versailles Saint-Quentin, UMRS, Villejuif, France Thembisa Makowa Opérations de terrain – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Anne-Geneviève Marcelin Virologie – Département de virologie Nuala McGrath Epidémiologie / Sciences sociales – Faculté de médecine et Faculté des sciences humaines, sociales et mathématiques, Université de Southampton, Royaume-Uni – Centre africain pour la santé de la population, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud – Département de recherche sur les infections et la santé de la population, University College London, Royaume-Uni Nonhlanhla Okesola Infirmière gestionnaire – Afri Centre de recherche sur la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Tulio de Oliveira Bioinformatique – Centre africain pour la santé des populations, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Delphine Perriat Epidémiologie / Sciences sociales – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Santé, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la population, Bordeaux, France Melanie Plazy Epidémiologie / sciences sociales – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la population, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Population Health, Bordeaux, France Camelia Protopopescu Statistiques / Economiste – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d’Azur , Marseille, France Luis Sagaon-Teyssier Economie de la santé – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d’Azur, Marseille, France Bruno Spire Economie de la santé – INSERM, UMR SESSTIM, Marseille, France – Aix Marseille Université, UMR_S, IRD, Marseille, France – ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d’Azur, Marseille, France Frank Tanser Epidémiologie et Biostatistique – Centre Africain de Santé de la Population, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Rodolphe Thiébaut Epidémiologie et Biostatistique – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France – INSERM, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France Thierry Tiendrebeogo Epidémiologie et Biostatistique – Univ Bordeaux, ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la Population, Bordeaux, France – INSERM , ISPED, Centre Inserm U Bordeaux Santé de la population, Bordeaux, France Thembelihle Zuma Psychologie / Sciences sociales – Africa Center for P Opulation Santé, Université de KwaZulu-Natal, Afrique du Sud Comité consultatif scientifique Président: Bernard Hirschel Suisse Experts internationaux Xavier Anglaret Côte d’Ivoire Hoosen Cooavdia Afrique du Sud Alpha Diallo France Bruno Giraudeau France Jean-Michel Molina France Lynn Morris Afrique du Sud François Venter Afrique du Sud Sibongile Zungu Afrique du Sud Représentants de la Communauté Eric Fleutelot France Eric Goemaere Afrique du Sud Calice Talom Cameroun Représentants des sponsors ANRS Brigitte Bazin Claire Rekacewicz Représentants des sociétés pharmaceutiques Golriz Pahlavan-Grumel MSD Alice Jacob Gilead Commission de la sécurité des données Président: Patrick Yeni France Sinead Delany-Moretlwe Afrique du Sud Nathan Ford Afrique du Sud Catherine Hankins Pays-Bas Helen Weiss UK Voir plus grand