Puissance Relation entre le profil de concentration initiale en vancomycine-temps et la néphrotoxicité chez les patients hospitalisés

Relation entre le profil de concentration initiale en vancomycine-temps et la néphrotoxicité chez les patients hospitalisés

Contexte Les données suggèrent que des doses plus élevées de vancomycine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité Aucune étude n’a été entreprise pour déterminer l’index pharmacodynamique, soit l’aire sous la courbe ou la valeur minimale qui décrit le mieux la relation entre l’exposition à la vancomycine et l’apparition de néphrotoxicité. Une étude rétrospective a été menée chez des patients ayant reçu de la vancomycine pour une infection à Gram positif suspectée ou avérée entre janvier et décembre à l’hôpital Albany Medical Center. Les patients inclus dans notre étude s’ils avaient ⩾ ans avaient un nombre absolu de neutrophiles de ⩾ cellules / mm, reçu de la vancomycine pour & gt; h, avait un taux minimal de vancomycine recueilli au cours du traitement par vancomycine, et avait un taux initial de créatinine sérique de & lt; mg / dL Les patients ont été exclus s’ils avaient reçu un diagnostic de fibrose kystique, reçu un colorant de contraste intraveineux quelques jours après le début de la vancomycine ou pendant le traitement, ou besoin de soutien vasopresseur pendant le traitement. Données démographiques, comorbidités et données de traitement L’ASC de la vancomycine a été évaluée à l’aide de la probabilité maximale a posteriori Procédure bayésienne dans ADAPT II La néphrotoxicité a été définie comme une augmentation du taux de créatinine sérique de mg / dL ou%, selon la plus grande des deux, après l’instauration du traitement par vancomycine. Les modèles de régression des risques proportionnels logistiques et Cox ont identifié l’index pharmacodynamique de la vancomycine exposition et toxicitéRésultats Au cours de la période d’étude Cependant, la valeur résiduelle de la vancomycine, modélisée en variable continue, était la seule variable d’exposition à la vancomycine associée à la néphrotoxicité. dans les analyses multivariéesConclusions Les résultats indiquent qu’il existe une relation entre la toxicité et l’exposition à la vancomycine. La valeur résiduelle de la vancomycine est l’indice pharmacodynamique qui décrit le mieux cette association.

Des données récentes suggèrent que le maintien des valeurs minimales de vancomycine de ⩾ mg / L augmente le risque de néphrotoxicité. Nous avons récemment rapporté que les régimes de vancomycine, soit ⩾ g de vancomycine par jour qui étaient utilisés pour atteindre cette valeur risque de néphrotoxicité Bien que ces données suggèrent que des concentrations élevées de vancomycine augmentent le risque de néphrotoxicité, aucune étude n’a déterminé à notre connaissance l’index pharmacodynamique décrivant le mieux la relation entre l’exposition à la vancomycine et l’apparition de la néphrotoxicité. pour délimiter l’index pharmacodynamique qui décrit le mieux cette relation avec les progrès de la modélisation mathématique, il est maintenant possible avec des données de concentration sanguine limitées d’estimer le profil de concentration en vancomycine d’un patient en utilisant des techniques d’estimation bayésiennes. sont disponibles, l’indice pharmacodynamique c.-à-d. L’identification du seuil minimal d’exposition à la vancomycine associé à une toxicité accrue permet aux cliniciens de concevoir des stratégies de dosage empiriques qui maximisent la probabilité d’atteindre la cible pharmacodynamique critique associée à l’efficacité tout en minimisant la toxicité

Méthodes

Tous les niveaux de vancomycine date, heure et relation avec la dose suivante ont été recueillis, et la plus forte concentration initiale minimale en h de l’initiation du traitement par la vancomycine a été documentée. Au cours de la période d’étude, l’American Thoracic Society et l’Infectious Diseases Society of America ont publié des lignes directrices sur les pneumonies acquises en milieu hospitalier, associées à un ventilateur et associées aux soins de santé. chez de nombreux cliniciens adoptant des concentrations résiduelles de vancomycine dans la fourchette thérapeutique de – mg / L pour la vancomycine, quelle que soit la source d’infection Cette gamme de concentrations cibles plus élevées a entraîné l’administration de doses plus élevées de vancomycine. les plages de creux n’étaient pas uniformes vancomycine initiale les valeurs approximatives ont été modélisées: en tant que variable continue, une variable dichotomique en utilisant un point de rupture dérivé de l’arbre de classification et de régression [CART], et une variable catégorique avec les valeurs initiales de la vancomycine de & lt; mg / L, – mg / L, – mg / L, et & gt; mg / L Les valeurs de creux de vancomycine ont été dichotomisées par l’utilisation de CART , un outil analytique utilisé pour identifier les points de rupture dans une variable ordinale ou continue, où le résultat d’intérêt est distinctement différent entre les groupes résultants. différence de néphrotoxicité, permettant à la population d’être divisée en groupes: ceux avec une forte probabilité de néphrotoxicité et ceux avec une faible probabilité de néphrotoxicitéLa variable catégorique comprenait des strates à creux tirées de la pratique clinique pour refléter subthérapeutique & lt; mg / L, thérapeutique – mg / L, et gammes de creux supratherapeutic & gt; mg / L Nous avons ensuite divisé les valeurs minimales thérapeutiques en groupes, à savoir, – et – mg / L pour affiner nos analyses. La valeur de l’ASC de la vancomycine de h à AUC-ss pour chaque patient a été estimée par un modèle ouvert de vancomycine [- Dans ce modèle, la clairance de la vancomycine a été proportionnelle à la clairance de la créatinine CLCR plus un terme d’interception CLint; La clairance de la vancomycine est définie comme CLslope × CLCRCLint, où CLslopeest la clairance de la pente, CLCRest la clairance de la créatinine et CLintest l’interception de la clairance Le vecteur paramètre moyen et la matrice de covariance complète de ce modèle pharmacocinétique de population ont été inclus dans le sous-programme PRIOR de l’ADAPT Paquet II de programmes de D’Argenio et Schumitzky Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de chaque patient ont été estimées par la méthode MAP de probabilité maximale a posteriori dans ADAPT II: le volume de distribution dans le compartiment central Vc, les constantes de taux de transfert intercompartiment k, k, CLslope et CLint Après l’étape MAP-Bayésienne, la valeur de l’ASC en mg × h / L a été estimée pour chaque patient en divisant la dose quotidienne de vancomycine administrée pendant la première h de la thérapie par la clairance de la vancomycine. CLCRCLint Aux fins des analyses, la valeur initiale de l’ASC de la vancomycine a été modélisée comme une variable continue et comme une variable dichotomique. Point de rupture dérivée de T Données de résultats La survenue d’une néphrotoxicité a été définie par une augmentation de la valeur SCRlevel de mg / dL ou%, au plus élevé, sur au moins des jours consécutifs de l’initiation du traitement par vancomycine à h après la fin du traitement [-,] La période de temps associée aux changements ci-dessus a été enregistrée. Le SCRlevel le plus élevé observé en h de l’achèvement du traitement a été utilisé pour estimer la variation en clair de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft-Gault Plan d’analyse des données Pour bivarié analyses, les variables catégoriques ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher, et les variables continues ont été comparées en utilisant le test de Student ou le test de Mann-Whitney U. La technique CART a été utilisée pour identifier des points critiques significatifs associés à une augmentation de la néphrotoxicité. ] Les analyses ont examiné à la fois le temps de néphrotoxicité et l’occurrence de toxicité. ormer, nous avons utilisé l’analyse stratifiée de Kaplan-Meier et l’analyse de régression des hasards proportionnels de Cox La présence de la toxicité a été évaluée par analyse de régression logistique Toutes les variables associées à la néphrotoxicité dans l’analyse bivariée P & lt; ont été considérés pour inclusion dans les modèles Une approche par étapes a été utilisée pour dériver un modèle parcimonieux, et les variables sont restées dans le modèle final si la valeur P associée était & lt; Rapports de cotes ajustés Les OR ont été calculés pour les variables du modèle final Les facteurs de confusion potentiels ont été réintroduits dans le modèle pour évaluer leur impact sur les AORs La modification de l’effet a également été évaluée Tous les calculs ont été calculés à l’aide des logiciels SPSS, SAS, SAS et CART Salford Systems

Résultats

Parmi les patients sélectionnés au hasard, répondaient aux critères d’inclusion La ligne de base médiane SCRlevel était mg / dL intervalle interquartile [IQR], – mg / dL Seulement% des patients avaient un niveau de base SCRlevel & gt; mg / dL, et la valeur de base la plus élevée observée SCRlevel était mg / dL La valeur CLCR médiane de base était de mL / min IQR, – mL / min Parmi ces patients,% ont présenté une néphrotoxicité; Le pic médian SCRlevel était mg / dL IQR, – mg / dL Entre la valeur de référence et la plus faible valeur h de l’achèvement du traitement chez les patients ayant eu un événement néphrotoxique, la valeur de la CLCR a diminué une médiane de% IQR,% -% Le délai avant la néphrotoxicité était de jours IQR, – jours, et la durée médiane pendant laquelle le SCRlevel restait supérieur à la valeur initiale était de jours IQR, – jours Le traitement par vancomycine était arrêté chez% des patients ayant présenté une néphrotoxicité. qui ont présenté une néphrotoxicité, comparativement à ceux qui ne l’ont pas fait. On a constaté que les patients présentant des valeurs initiales minimales de ⩾ mg / L présentaient une incidence de néphrotoxicité significativement plus élevée que les patients présentant des valeurs initiales minimales de & lt; mg / L% vs% de patients; P = Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, une valeur moyenne plus élevée de l’ASC de la vancomycine a été observée chez les patients ayant présenté une néphrotoxicité, par rapport aux patients qui n’en avaient pas. l’incidence de la néphrotoxicité, par rapport aux patients avec une valeur de l’ASC de & lt; mg × h / L% vs% de patients; P =

Analyse de la variabilité de la relation entre le profil d’exposition à la vancomycine et la néphrotoxicitéUne relation exposition-réponse a été observée entre la valeur initiale de la vancomycine et la survenue de figures de néphrotoxicité. Ces résultats sont en accord avec le chiffre stratifié de l’analyse de temps de néphrotoxicité de Kaplan-Meier, qui a révélé une différence significative de néphrotoxicité entre les strates initiales de la vancomycine.

Figure Vue largeTélécharger Diagramme montrant la relation entre la valeur initiale de la vancomycine et le taux de néphrotoxicité chez les patients répondant aux critères d’inclusionFigure View largeTélécharger Diagramme montrant la relation entre la valeur initiale de la vancomycine et le taux de néphrotoxicité chez les patients rencontrés les critères d’inclusion

Figure Vue grandDownload slideStratifié analyse de Kaplan-Meier du temps à la néphrotoxicité pour les patients avec des valeurs minimales initiales de la vancomycine de & lt; mg / L stratum, & lt; mg / L, – mg / L strate, – mg / L, et & gt; mg / L stratum, & gt; mg / LFigure View largeTélécharger la lameStratifiée analyse de Kaplan-Meier du temps à la néphrotoxicité pour les patients présentant des valeurs initiales de la vancomycine de & lt; mg / L stratum, & lt; mg / L, – mg / L strate, – mg / L, et & gt; mg / L stratum, & gt; mg / L Les variables démographiques et cliniques significativement associées à une survenue de néphrotoxicité dans l’analyse bivariée étaient un poids de ⩾ kg de point de rupture dérivé du CART et de résidence dans l’unité de soins intensifs. La relation entre les catégories résiduelles de vancomycine et la néphrotoxicité a été stratifiée par résidence en USI, poids de ⩾ kg, utilisation concomitante d’aminoglycosides et utilisation concomitante de néphrotoxines nonaminoglycosides Les données provenant de ces analyses stratifiées étaient insuffisantes pour suggérer la présence de données importantes de confusion ou de modification des effets non indiquées

Comparaison bivariée des données démographiques, des comorbidités et des caractéristiques cliniques entre les patients qui ont présenté une néphrotoxicité et ceux qui ne l’ont pas. View largeTéléchargement Comparatif comparatif des données démographiques, des comorbidités et des caractéristiques cliniques entre les patients ayant présenté une néphrotoxicité et ceux l’apparition de la néphrotoxicité dans l’analyse de régression logistique multivariée était la valeur de dépression empirique aOR; % Intervalle de confiance, -; P = et résidence ICU aOR,; % Intervalle de confiance, -; P = tableau La valeur initiale de la vancomycine a été modélisée en continu, de sorte que l’aOR était représentatif d’une augmentation en point de la concentration résiduelle de vancomycine. Une représentation graphique des fonctions de probabilité de néphrotoxicité dérivées de la régression logistique est montrée dans la figure. la probabilité prédite de néphrotoxicité était de & gt;% pour les patients présentant des valeurs de dépression initiale de la vancomycine de & gt; mg / L En revanche, la probabilité prédite de néphrotoxicité dépasse% pour les patients non-USI lorsque les valeurs minimales initiales de la vancomycine étaient & gt; mg / L Conformément à la régression logistique, le modèle de Cox a démontré que la valeur initiale minimale empirique de la vancomycine, la résidence en unité de soins intensifs au début du traitement et un poids de ⩾ kg étaient indépendamment associés à la table de néphrotoxicité

Table View largeTélécharger slideModèle de régressionlogique pour l’occurrence de la néphrotoxicitéTable View largeDownload slideLogistic model de régression pour l’apparition de la néphrotoxicité

Figure Vue largeDownload slideRépartition graphique des fonctions de probabilités de néphrotoxicité dérivées de la régression logistique ICU, unité de soins intensifsFigure View largeTélécharge Diagramme Représentation graphique des fonctions de probabilités de néphrotoxicité dérivées de la régression logistique USI, unité de soins intensifs

Tableau View largeTélécharger slideCox modèle de risques proportionnels pour le temps jusqu’à la néphrotoxicitéTable Voir grandDownload slideCox modèle de risques proportionnels pour le temps jusqu’à la néphrotoxicité

Discussion

La valeur initiale de la vancomycine, exprimée comme une variable continue, était la seule variable d’exposition indépendamment associée à la néphrotoxicité, et les AOR reflètent la probabilité accrue de néphrotoxicité pour chaque variation unitaire de la valeur initiale de la vancomycine. Une représentation graphique de la régression logistique. En outre, l’incidence de la néphrotoxicité a augmenté à la fois en fonction de l’intensité et de la durée de l’exposition, comme le montrent les résultats des analyses stratifiées de Kaplan-Meier et de Cox sur les risques proportionnels. Des résultats récents expliquent également pourquoi, lors d’essais cliniques récents, très peu de néphrotoxicité a été observée chez les patients traités par vancomycine pour une peau compliquée et chez des patients traités par vancomycine. s Souvent, ces patients résidaient rarement à l’unité de soins intensifs et avaient généralement des valeurs minimales de & lt; mg / L, et recevait généralement un traitement pour & lt; Nos résultats indiquent que cette population présentait un risque de néphrotoxicité inférieur à%. La néphrotoxicité induite par la vancomycine survient principalement chez les patients sous traitement intensif ou prolongé. Ceci est cohérent avec le taux de néphrotoxicité induite par la vancomycine dans la bactériémie à daptomycine versus vancomycine Staphylococcus aureus. et l’étude clinique de l’endocardite, dans laquelle plus de% des patients avaient une réduction de% du CLCR niveau de base Dans cette étude, les patients avaient généralement des valeurs minimales de & gt; mg / L et étaient sous traitement à la vancomycine pour & gt; jours Les résultats observés sont biologiquement plausibles Des données récentes sur des animaux suggèrent que la vancomycine est un stress oxydant dans les cellules tubulaires rénales proximales En outre, l’utilisation d’antioxydants et de cilastatine protège contre les reins induits par la vancomycine. dommages, soutenant en outre la notion que la vancomycine est un stress oxydatif dans les cellules tubulaires rénales proximales [, -] Les données humaines suggèrent également la toxicité de la vancomycine implique à la fois les tubules proximaux et la région médullaire résidence en USI et un poids de ⩾ kg Comme le montre la figure, les patients résidant en réanimation présentaient un risque initial élevé de néphrotoxicité, indépendamment de l’exposition à la vancomycine, une interception plus élevée sur le graphique pour les patients en réanimation par rapport aux patients non admis en réanimation. de la vancomycine Ce risque accru est probablement dû à la plus grande déficience physiologique et à la gravité de la maladie Nous avons spéculé que la relation entre un poids corporel de ⩾ kg et la néphrotoxicité était due au profil d’exposition plus intense à la vancomycine observé chez les patients à l’extrémité supérieure du continuum de poids. mg / L chez les patients pesant ⩾ kg et ± mg / L chez les patients pesant & lt; kg P = Les valeurs de creux plus élevées n’étaient pas principalement dues à une dose plus élevée de vancomycine; la dose quotidienne moyenne de vancomycine utilisée chez les patients pesant ⩾ kg n’était pas significativement différente de celle des patients pesant & lt; kg P = Plutôt, les valeurs de creux plus élevées étaient secondaires aux différences de Vc. La Vcvalue moyenne, normalisée par le poids corporel réel, estimée dans la procédure MAP dans ADAPT II était significativement plus faible pour les patients pesant & lt; kg par rapport aux patients pesant ⩾ kg P & lt; Ceci indique que Vcdid n’augmente pas proportionnellement au poids et que Vcaccounted pour les valeurs de creux plus élevées observées chez les patients pesant ⩾ kg D’autres études sont encore nécessaires pour délimiter la cause exacte de cette association, mais nos résultats suggèrent qu’il est dû à des changements disproportionnés dans Vcresulting En conclusion, les résultats de notre étude suggèrent qu’il existe une relation entre la vancomycine et la toxicité et que la vancomycine est l’indice pharmacodynamique qui décrit le mieux cette association. Nos résultats ont d’importantes implications cliniques. Les résultats mettent en évidence le pronostic valeur de la valeur de creux initiale dans la prévision de la probabilité de néphrotoxicité Maintenir des concentrations de creux plus élevées, en particulier & gt; mg / L, engendre un risque inacceptable de néphrotoxicité. Deuxièmement, parce que les objectifs d’exposition pour l’efficacité sont plutôt élevés pour la vancomycine avec un rapport d’AUC-ssto concentration inhibitrice minimale de -, les résultats suggèrent qu’il sera difficile d’atteindre critère d’exposition associé au succès des infections sévères à S aureus méthicillinorésistantes avec des concentrations inhibitrices minimales plus élevées sans soumettre le patient à un risque indu de néphrotoxicité Comme pour toutes les études observationnelles monocentriques, nos résultats doivent être interprétés avec prudence et vérifiés avec une approche multicentrique. , essai prospectif

Remerciements

TPL a été consultant pour Cubist, Pfizer, Ortho-McNeil, Targanta, Theravance et Forrest Pharmaceuticals. TPL a été membre des bureaux des conférenciers pour Cubist et Pfizer. BML a été consultant pour Ortho-McNeil et Astellas BML a été sur les bureaux des conférenciers pour Wyeth et Astellas GLD a été consultant pour Ortho-McNeil, Pfizer et Cubist et a reçu une subvention Le soutien d’Ortho-McNeil et de Cubist KAR a été consultant pour Ortho-McNeil, Targanta, Theravance et Pfizer et a été membre des bureaux des conférenciers d’Ortho-McNeil et du Schering Plough NP: no conflicts