Neuropsychiatrie Récidive symptomatique de la méningite cryptococcique associée au VIH après la monothérapie initiale au fluconazole: le rôle de la résistance au fluconazole et de la reconstitution immunitaire

Récidive symptomatique de la méningite cryptococcique associée au VIH après la monothérapie initiale au fluconazole: le rôle de la résistance au fluconazole et de la reconstitution immunitaire

Contexte La méningite cryptococcique CM en Afrique du Sud est souvent traitée avec le fluconazole en traitement initial. Les données de surveillance suggèrent que la prévalence de la CM résistante au fluconazole augmente, et l’élargissement de l’accès au traitement antirétroviral augmente la reconnaissance du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. Méthodes d’évaluation de la contribution de ces facteurs à la rechute CM dans ce contexte Méthodes Les patients présentant une rechute symptomatique de CM ont été identifiés prospectivement dans les hôpitaux du Cap, Afrique du Sud, pendant la période de: CM, avec résolution des symptômes après traitement; adhérence au traitement par le fluconazole; récurrence des symptômes typiques de CM; test d’antigène du liquide céphalo-rachidien et / ou culture positive pour Cryptococcus neoformans; Résultats: Trente-deux épisodes de rechute sont survenus chez les patients Les épisodes ont été classés en groupes: épisodes positifs pour la culture dans la thérapie antirétrovirale – épisodes naïfs de patients, culture- épisodes positifs chez les patients recevant des épisodes de thérapie antirétrovirale et épisodes négatifs pour la culture chez les patients recevant des épisodes de traitement antirétroviral Soixante-seize pour cent des rechutes positives pour la culture étaient associées à des isolats présentant une sensibilité réduite au fluconazole acheter en ligne. , et malgré ce traitement, le taux de mortalité était élevé% à médiane de mois de suivi Malgré un long intervalle entre l’initiation du traitement antifongique et l’instauration de la thérapie antirétrovirale intervalle médian, jours, le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a contribué à au moins tiers de rechutesConclusions Après un traitement initial par le fluconazole, des rechutes de CM symptomatiques sont souvent associées à une résistance au fluconazole et à une reconstitution immunitaire. syndrome inflammatoire Ces données compliquent l’efficacité du fluconazole comparé à l’amphotéricine B pour le traitement initial du CM associé au VIH.

Conséquence de l’épidémie de VIH en Afrique subsaharienne, Cryptococcus neoformans est devenu la principale cause de méningite d’origine communautaire dans de nombreuses régions , représentant% -% de tous les décès dans les cohortes séropositives au VIH A GF Jooste Hôpital Cape Town, Afrique du Sud, qui est des installations où cette étude a été menée et qui dessert une population de millions de personnes séroprévalence de l’infection par le VIH,% , la cryptococcose méningée CM est fréquente, et l’incidence est toujours en hausse: En Inde, la plupart des pays en développement utilisent l’association fongicide de l’amphotéricine B et de la flucytosine pour des raisons de coût, de disponibilité, de et la difficulté d’administration et de surveillance Ainsi, pendant la période de cette étude de février à juillet, le fluconazole en monothérapie mg par jour, bien que la stérilisation du liquide céphalorachidien soit plus longue, […] La thérapie antirétrovirale ART est devenue de plus en plus disponible grâce à un programme du secteur public à partir d’avril Dans le monde développé, où les régimes à base d’amphotéricine B sont la thérapie initiale standard, Il existe peu de données sur la rechute de CM à l’ère de la TAR ou après un traitement initial par le fluconazole. Depuis, quand le fluconazole est devenu largement disponible chez les patients atteints de cryptococcose. Par ailleurs, les données de surveillance de l’Afrique du Sud ont révélé une augmentation du pourcentage d’isolats de C neoformans présentant une résistance au fluconazole CMI, ⩾ μg / mL, de% en lorsque les isolats ont été évalués à% en lorsque les isolats ont été évalués Pfizer, communication personnelle Des inquiétudes, des tendances similaires ont été observées dans d’autres pays en développement , mais pas à l’échelle mondiale Par conséquent, pendant la période de février à juillet, nous avons surveillé prospectivement tous les patients atteints de CM admis avec rechute symptomatique. Nous avons également noté les résultats de la chronologie et de la culture des rechutes symptomatiques liées au début du traitement antirétroviral.

Méthodes

L’étude a été approuvée par l’Université du Cap Comité d’éthique de la recherche De février à juillet, tous les cas de méningite cryptococcique avec rechute symptomatique ont été enregistrés prospectivement dans les hôpitaux de référence du Cap: Hôpital Groote Schuur et Hôpital GF Jooste. comme survenant chez les patients présentant les caractéristiques suivantes: un épisode précédent de MC confirmé en laboratoire, avec résolution des symptômes pendant ⩾ mois après le traitement; adhérence au traitement par le fluconazole; récurrence des symptômes typiques de CM; Test d’antigène du LCR et / ou culture positive pour les néoformanes C; Pour les cas identifiés, des données ont été collectées sur les aspects de l’infection par le VIH, la date du début du TAR et le nombre de cellules CD et la charge virale avant le début du traitement antirétroviral et pendant la rechute et les premiers épisodes de rechute. symptômes et signes de rechute, résultats de microscopie du liquide céphalorachidien, résultats de culture, sensibilité des isolats au fluconazole, prise en charge du cas [durée d’admission, traitement médicamenteux, traitement concomitant et traitement par stéroïdes], et résultats cliniques ont été classés en épisodes début du traitement antirétroviral «antirétroviral», tous survenus chez des patients ayant obtenu des résultats de culture positifs et des épisodes survenus après le début du traitement antirétroviral, le deuxième groupe étant subdivisé en culture positive et culture négative. classés séparément selon qu’ils se conforment à une définition de la méningite cryptococcique reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire CM-IR IS Un patient peut être classé comme ayant & gt; épisode de rechute, à condition que les épisodes appartenaient à des catégories de rechutes distinctes et que les symptômes aient été complètement résolus pendant au moins une période intermédiaire. Pour les patients ayant présenté une rechute avant l’ARV, les intervalles de temps entre le premier épisode et la rechute On a calculé l’épisode, ainsi que l’épisode de rechute jusqu’au début du traitement antirétroviral. Pour les patients ayant présenté une rechute pendant le traitement antirétroviral, les intervalles du premier épisode jusqu’au début du traitement antirétroviral, ainsi que du début du traitement antirétroviral jusqu’à la rechute. ont été calculés. Pendant la durée de cette étude, les CMI du fluconazole ont été déterminées pour tous les isolats de C neoformans obtenus à l’hôpital Groote Schuur et tous les isolats de rechute de l’hôpital GF Jooste du laboratoire Groote Schuur avec le laboratoire Etests AB Biodisk. site d’étude ARTEMIS participant – , et fait l’objet d’un contrôle qualité interne et externe régulier E Il a été démontré que les tests donnaient des résultats en accord avec la méthode de microdilution en bouillon Les plaques étaient incubées à ° C pendant h, et les CMI étaient la concentration la plus faible à laquelle la zone d’inhibition elliptique interceptait l’échelle sur la bande. des critères suivants, en gardant à l’esprit que les valeurs seuil pour les néoformanes C n’ont pas encore été établies : sensibles, CMI de ⩽ μg / mL; susceptibilité dépendante de la dose, CMI de – μg / mL; et résistantes, MIC de ⩾ μg / mLData ont été analysés en utilisant le logiciel Stata, version StataCorp Les variables continues ont été rapportées comme valeurs médianes avec des intervalles interquartiles, et les différences entre ces variables ont été testées à l’aide d’un tester

Résultats

Au cours des mois de surveillance, un total de patients correspondait à la définition de cas, parmi lesquels il y avait des épisodes de rechute distincts: épisodes dans le groupe naïf, culture positive; dans le groupe ART, culture positive; Dans le groupe ART, culture négative, cinq patients ont eu des épisodes de rechute: des épisodes de rechute avant et pendant le TAR, et un patient présentant une culture distincte suivie d’épisodes de rechute positifs à la culture sur ARTT. l’heure de leur diagnostic initial de CM; Le premier épisode de CM avait été traité avec du fluconazole chez les patients. Pour les patients qui ne recevaient pas encore de TAR, l’intervalle médian entre le premier épisode et le début du TAR était de jours. Pour tous les patients, la cellule CD médiane comptage au début de l’ART était cellules / μL intervalle interquartile, – cellules / μL, et la charge virale médiane était, copies / mL gamme interquartile,, -, copies / mL Réponse à ART était bon pour les patients testés, qui ont obtenu un charge virale de & lt; En ce qui concerne les épisodes de rechute positifs à la culture, les isolats de C neoformans présentaient des isolats de susceptibilité dépendants de la dose ou des isolats de résistance au fluconazole. Douze isolats ont été Les patients avaient des CMI ⩾ μg / mL Figure Sept% des patients ayant présenté des rechutes impliquant des isolats sensibles ou résistants dépendants de la dose avaient reçu de la rifampicine en concomitance avec le traitement antituberculeux, contre aucun des patients ayant présenté des rechutes impliquant des isolats sensibles. n’atteint pas de signification statistique P =, par le test exact de Fisher La plupart des patients avec des rechutes positives à la culture recevaient un traitement quotidien prolongé avec de l’amphotéricine B jusqu’à jours, suivis par des doses hebdomadaires d’amphotéricine B, sauf si la sensibilité au fluconazole était confirmée. patients ont continué à recevoir du fluconazole, dont le dosage était parfois augmenté à mg par jour

Figure Vue largeGraphique montrant des CMI de fluconazole pour des isolats de Cryptococcus neoformans retrouvés chez des patients avec une rechute de méningite à Cryptococcus culture positive. Pour isoler un patient avec une rechute positive, les données de sensibilité n’étaient pas disponibles. Chez un patient présentant une rechute positive à la culture, les données de sensibilité n’étaient pas disponibles. Pour les patients ayant présenté une rechute pendant le traitement antirétroviral, l’intervalle médian entre le début du TAR et la rechute était de & lt; mois de jours pour les cas de culture négative et jours pour les cas de culture positive; la différence n’était pas significative Tableau CSF Nombre total de globules blancs, nombre de lymphocytes, nombre de polymorphes, niveau de protéines et niveau de glucose ne différaient pas significativement entre les premiers épisodes et les épisodes de rechute ART Cinq rechutes positives pour la culture et des rechutes négatives chez les patients ayant reçu un traitement stéroïdien en raison de la gravité des symptômes et de la présomption qu’IRIS jouait un rôle. Il n’y avait pas de différence de mortalité entre les patients traités avec des stéroïdes [%] et ceux qui ne l’étaient pas [%]. décédés

Tableau View largeTélécharger diapositives Intervalles et résultats des épisodes de méningite cryptococcique symptomatique CM rechuteTable View largeTélécharger diapositives Intervalles et résultats des épisodes de méningite cryptococcique symptomatique CM rechuteLes épisodes de récidive, en particulier lorsqu’ils étaient positifs à la culture, nécessitaient une hospitalisation prolongée. La durée médiane de séjour était de premier épisode versus jours pour toutes les rechutes; P =, par exemple, tableau de la somme des rangs La durée médiane de suivi était de mois intervalle interquartile, – mois Neuf pour cent des patients décédés Presque tous les décès sont survenus dans le groupe résistant au fluconazole, et la plupart étaient directement attribuables à CM Sept% des patients rechutant avec des isolats résistants au fluconazole sont décédés

Discussion

TED CM en Afrique du Sud reçoit des médicaments antituberculeux lorsque le CM est diagnostiqué Données non publiées des auteurs Ainsi, l’importance du rôle joué dans le développement de la résistance dans notre étude n’est pas claire. Plus de la moitié des isolats résistants au fluconazole qui n’avait jamais reçu de résistance à la rifampicine-fluconazole entraînait la nécessité d’une thérapie intraveineuse prolongée et coûteuse en néphrotoxine avec l’amphotéricine B; de plus, malgré l’administration de la thérapie à l’amphotéricine B, le taux de mortalité était élevé à une médiane de plusieurs mois de suiviLes caractéristiques déterminantes d’IRIS sont une relation temporelle avec le début du traitement antirétroviral et des preuves de restauration immunitaire et de suppression virale. – les rechutes négatives survenues pendant la TAR répondaient à cette définition: toutes étaient associées à une suppression virale et une augmentation du nombre de cellules CD Les paramètres du LCR ne différaient pas significativement dans les épisodes de CM-IRIS par rapport aux premiers épisodes de CM. ], mais pas tous , ont constaté une augmentation significative du nombre de leucocytes dans le LCR chez les patients atteints de CM-IRIS Au cours de la multithérapie, les rechutes sont survenues tôt dans la médiane des mois suivant le début du traitement antirétroviral. et al La reconstitution immunitaire peut également être un facteur contribuant à la pathogenèse et à la présentation de rechutes positives pour la culture au cours de la TAR Tous les patients ayant subi une culture positive La rechute pendant la thérapie antirétrovirale était asymptomatique au début du traitement antirétroviral mais a connu une rechute peu après, coïncidant avec la restauration immunitaire et la suppression virale. Le chevauchement des résultats de culture positifs avec la pharmacorésistance a été décrit précédemment pour la tuberculose Le fluconazole, agent essentiellement fongistatique, Dans une étude prospective en cours, nous avons constaté que le nombre d’unités formant des colonies de néoformans C au départ dans les échantillons de LCR obtenus de patients atteints de MC en Afrique du Sud était plus long à stériliser. est similaire aux chiffres élevés précédemment rapportés chez les patients en Thaïlande , et le taux de diminution du nombre d’unités formant des colonies au cours des premières semaines de traitement avec le fluconazole est beaucoup plus faible qu’avec les données non publiées des auteurs de l’amphotéricine B Des facteurs, peut-être exacerbés par des traitements concomitants fréquents à la rifampicine, favorisent le développement d’une résistance aux médicaments. prédisposent également les patients à un taux élevé d’IRIS en raison d’une infection active continue ou d’une forte charge résiduelle d’antigène au début du traitement antirétroviral. Des études ont démontré qu’un risque élevé de CM-IRIS survient avec une charge initiale élevée Quatre des patients ayant présenté des rechutes positives à la culture avant le début du traitement antirétroviral présentaient une deuxième rechute après rechute positive à la culture et des rechutes négatives après la culture. conséquence d’une charge élevée d’organismes prolongée La période d’étude a été marquée par l’introduction du traitement antirétroviral dans le secteur public en Afrique du Sud, ce qui explique le délai relativement long entre le début de la CM et le début du traitement antirétroviral. mois de traitement antifongique Dans notre série, malgré le retard pris dans le traitement antirétroviral, les réactions IRIS semblaient fréquentes depuis le début de cette étude, aidées par un lobbying réussi pour réduire le coût de l’amphotéricine B en Afrique du Sud , une politique d’administration d’amphotéricine B mg / kg par jour pendant plusieurs jours ou jusqu’à ce que la réponse clinique soit adoptée comme traitement initial de CM à l’hôpital Jooste GF. augmenter la dose de fluconazole lorsque le traitement par la rifampicine est administré simultanément a été soulevé dans les cliniques VIH primaires. On espère que l’utilisation du traitement initial à l’amphotéricine B réduira l’incidence du CM résistant au fluconazole. cette politique, nous n’avons pas observé de résistance secondaire au fluconazole chez les patients recevant un traitement initial par l’amphotéricine B. Le fluconazole à dose plus élevée peut être un autre moyen de réduire la résistance secondaire au fluconazole dans les centres de santé où l’amphotéricine B n’est pas disponible. taux de rechute associés à l’administration hebdomadaire d’amphotéricine B , la recherche sur l’efficacité de vori conazole pour le traitement d’entretien des patients qui reçoivent un diagnostic de CM résistant au fluconazole est nécessaire, tout comme les études pharmacocinétiques pour explorer la faisabilité de l’utilisation du voriconazole avec des schémas thérapeutiques sélectionnés, bien qu’un traitement concomitant par la rifampicine empêcherait le voriconazole chez certains patients. de la résistance au fluconazole et d’une éventuelle prédisposition à l’IRIS ajoutent aux inquiétudes quant à l’efficacité de la monothérapie par le fluconazole, comparativement au traitement par l’amphotéricine B, si cela est faisable localement pour le traitement initial du CM associé au VIH.

Remerciements

Nous remercions Guy Harling pour son aide dans l’analyse statistique. Soutien financier Bourses d’études de la British Infection Society à TBPotentiel Conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits