Neuropsychiatrie Progrès dans la lutte contre les bactéries multirésistantes aux médicaments -: Des études modernes de non-infériorité permettent le développement d’antibiotiques en prévision d’une résistance bactérienne épidémique

Progrès dans la lutte contre les bactéries multirésistantes aux médicaments -: Des études modernes de non-infériorité permettent le développement d’antibiotiques en prévision d’une résistance bactérienne épidémique

Du point de vue de la santé publique, de nouveaux agents antibactériens devraient être évalués et approuvés avant l’apparition d’une résistance généralisée aux agents existants. Toutefois, pour les agents pathogènes multirésistants, la démonstration de l’efficacité supérieure d’un nouvel agent par rapport à un agent Une solution pour permettre le développement proactif de médicaments est d’évaluer de nouveaux antibiotiques avec une activité in vitro améliorée contre les pathogènes MDR en utilisant des directives récemment mises à jour pour le contrôle actif, des essais de non-infériorité d’infections sévères sélectionnées causées par des pathogènes Ces essais sont réalisables parce qu’ils recrutent des patients infectés par des agents pathogènes ayant un phénotype «pharmacorésistance habituel» qui répondra aux antibiotiques comparateurs de référence standard largement homologués. Un tel développement préventif de médicaments a transformé de manière constructive le pipeline antibiotique et offre le meilleur chance de ma roi des antibiotiques sûrs et efficaces à la disposition du public en avance sur la résistance épidémique

développement de médicaments antibactériens, conception d’essais de non-infériorité, résistance bactérienne, résistance aux médicaments antimicrobiensL’émergence progressive de la résistance bactérienne est une menace majeure pour le public, ainsi que pour le progrès médical Du point de vue de la santé publique, nouveaux antibiotiques Cependant, ce désir conduit immédiatement à un paradoxe: bien qu’il soit facile de démontrer qu’un nouvel agent d’essai a un spectre amélioré à la fois in vitro et dans des modèles d’infections précliniques chez les animaux, il est rigoureux d’établir un spectre microbiologique. Les preuves de l’efficacité supérieure de l’agent d’essai par rapport aux agents existants sont et devraient être difficiles à mettre en œuvre de manière systématique dans les essais cliniques sur les infections humaines: les infections bactériennes aiguës insuffisamment traitées peuvent être rapidement fatales et l’inscription à un essai doit souvent être empirique. les résultats de la culture sont connus, il est obviou Il est souhaitable que le bras témoin soit efficace dans toutes les études, y compris les études de nouveaux agents potentiellement supérieurs. En effet, si une résistance est connue ou soupçonnée au bras témoin, le bras de contrôle doit toujours être adapté pour offrir une forme de meilleure thérapie disponible. En résumé, il est important d’un point de vue éthique que l’essai fasse tout son possible pour utiliser un contrôle efficace et ne prévoie pas une supériorité par rapport à un contrôle inefficace ou inférieur à la norme. La seule exception à cet impératif éthique serait Il est évidemment évident qu’une telle situation impliquerait une situation avec de graves implications pour la santé publique. Enfin, la fenêtre d’opportunité pour concevoir des essais de façon fiable pour montrer la supériorité de la souche infectante. en raison d’un manque total d’options thérapeutiques se fermerait avec l’émergence o fa nouvelle thérapie efficace La nature frustrante et circulaire de ce problème paradoxal est rendue plus confuse car les essais de contrôle actif incluant les essais de supériorité des nouveaux antibiotiques sont si faciles à concevoir sur papier Le cœur du défi est qu’une bonne prévention et hygiène Les essais centrés sur l’inscription de patients infectés par des MDR multirésistantes ou des agents XDR hautement résistants aux médicaments seront toujours difficiles à réaliser. Cependant, il existe une voie vers le développement de la gamme nécessaire de nouveaux traitements antibactériens. résistance aux médicaments usuelle UDR, définie comme n’importe quel profil de résistance aux médicaments établis qui ne sont pas pathogènes MDR ou XDR sont facilement mis en œuvre, comme par définition les agents pathogènes UDR sont les plus communs En outre, il est facile d’identifier un comparateur de standard de soins globalement acceptable avec une activité élevée contre de tels pathogènes Dans ce manuscrit, nous examinons Les données montrant que les programmes de développement d’antibiotiques basés sur des preuves précliniques solides et progressant en utilisant rigoureusement conçu et mis en œuvre des essais de non-infériorité fournissent des données claires et informatives à la fois pour la prise de décision réglementaire et la pratique clinique. Le pipeline de développement global d’une manière très constructive L’utilisation de modèles d’essais de non-infériorité dans le développement de médicaments antibiotiques est et restera cruciale du point de vue de la santé publique pour soutenir la disponibilité anticipée de nouvelles thérapies pour le traitement de pathogènes rares mais émergents.

APPROCHES DE LA CONCEPTION D’ESSAIS À CONTRÔLE ACTIF POUR LES INFECTIONS AIGUËS

Les essais de traitement contrôlés par un agent actif comparent l’efficacité d’un nouveau traitement à celle d’un traitement existant en utilisant des techniques statistiques modernes. Ces essais peuvent tenter de démontrer soit la supériorité statistique d’un nouvel agent par rapport à un agent antérieur, soit le degré statistiquement significatif. de comparabilité de la nouvelle thérapie à un agent existant

Essais de supériorité

Les essais conçus pour démontrer la supériorité d’un nouvel agent par rapport à un ancien sont hautement souhaitables. Lorsque cela est faisable, ils fournissent des preuves extrêmement convaincantes des avantages d’un nouvel agent sur une thérapie existante. Ils sont peu susceptibles d’aboutir à des conclusions erronées. et / ou conduire, par exemple, l’utilisation d’un critère qui ne détecte pas les différences de traitement ou l’inclusion de patients qui n’ont pas l’entité pathologique d’intérêt, par exemple, on ne souhaite pas la population étudiée de pneumonie bactérienne aiguë En résumé, les essais de supériorité sont les modèles préférés pour le développement de médicaments et ont été utilisés avec succès dans de nombreux domaines thérapeutiques. Cependant, des défis surviennent dans l’utilisation des modèles de supériorité dans l’étude des infections sévères aiguës . Contrairement à la situation d’infection chronique comme la tuberculose, le virus de l’immunodéficience humaine ou l’infection par le virus de l’hépatite C Les infections bactériennes sévères aiguës telles que la pneumonie peuvent progresser rapidement avec des complications, y compris la mort. Par conséquent, les essais cliniques éthiques de ces infections aiguës doivent généralement être effectués avant les résultats de la culture. Étant donné que les patients ne peuvent pas être randomisés pour recevoir un placebo ou une thérapie prédit inefficace via des tests de sensibilité, les plans d’essais éthiques ne nécessitent l’inclusion empirique que de patients infectés par un agent pathogène susceptible d’être La possibilité de démontrer la supériorité est encore réduite par le dosage optimisé des antibiotiques, tel que déterminé par des données microbiologiques précliniques et des approches de modélisation pharmacocinétique [,,,] Les antibiotiques standardisés d’aujourd’hui sont dosés pour atteindre un haut niveau d’antibiotiques. probabilité que dans Les patients atteints d’une infection grave et aiguë doivent être identifiés par l’investigateur clinique dans les heures qui suivent la présentation des soins; En outre, à moins que des diagnostics rapides au point de service ne soient facilement disponibles, les tentatives d’enrôlement de patients atteints d’une infection causée par un agent pathogène résistant spécifique doivent être empiriques et anticipatrices, ce qui signifie que Cependant, et comme indiqué ci-dessus, la détection d’un agent pathogène résistant nécessiterait l’utilisation d’un autre schéma comparatif prévu pour être actif contre le pathogène infectieux. Enfin, si une norme de supériorité est la démonstration de la supériorité d’un nouvel agent remet la barre à zéro, mettant ainsi fin au développement d’autres agents prometteurs jusqu’à ce que la résistance au nouvel agent se généralise et prive ainsi les patients et les médecins d’autres avantages potentiels de nouveaux agents, par exemple sécurité ou tolérance accrues; Bien que le développement d’antibiotiques puisse être axé sur des infections si banales que le traitement par placebo soit acceptable, cette approche limite l’étude aux infections cutanées, urinaires ou respiratoires mineures et ne présenterait pas d’avantage par rapport au traitement disponible. suspendre le développement de nouveaux agents jusqu’à ce que des essais de supériorité soient réalisables en raison de l’absence totale d’alternatives thérapeutiques menaceraient les individus et la société. En résumé, les essais de supériorité sont mieux considérés comme un complément aux conceptions de non-infériorité discutées dans la section suivante. La Société des maladies infectieuses d’Amérique s’est intéressée à ce point et fournit au lecteur intéressé des exemples de moyens de mettre en œuvre des essais de supériorité si les agents pathogènes hautement résistants étaient suffisamment fréquents. essais en utilisant soit empi randomisation confirmée par la culture ou confirmée par la culture, supériorité imbriquée – essais de non-infériorité, essais de supériorité combinatoire, essais de supériorité contrôlés historiquement et essais de supériorité spécifiques aux organismes. Toutes ces options sont solides, mais notre expérience collective montre que la mise en œuvre de ces programmes est difficile. les raisons discutées ci-dessus Et bien qu’il soit toujours possible d’observer un résultat de supériorité de sous-ensembles dans un essai de non-infériorité, nous espérons que cela sera rare et l’enregistrement de nouveaux agents ne devrait pas dépendre d’événements rares!Par analogie avec les agents actifs contre les pathogènes bioterroriques, la création anticipée d’un pipeline de médicaments antibiotiques est essentielle Par conséquent, les essais qui facilitent le développement de nouveaux antibiotiques avant la propagation épidémique de la résistance bactérienne sont hautement souhaitables. qui sont réalisables si la résistance est répandue ou pas L’utilisation de méthodes statistiques innovantes par exemple, les méthodes bayésiennes pour soutenir la conception d’essai de supériorité et de non-infériorité est également digne d’une exploration plus poussée

Essais de non-infériorité

Dans un essai de non-infériorité, les traitements actifs sont comparés à la connaissance que des taux de réponse suffisamment similaires permettent de conclure que les différences cliniquement significatives sont très improbables. Les éléments de conception critiques pour les essais robustes de non-infériorité incluent Récemment, ces éléments ont été affinés pour des infections bactériennes aiguës, caractérisées et aiguës, caractérisées par une infection bactérienne aiguë de la peau et de la peau, acquises en milieu communautaire. pneumonie bactérienne, pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital, pneumonie bactérienne associée au ventilateur, infection intra-abdominale compliquée et infection compliquée des voies urinaires Tableau [, -]

Tableau Types d’infections graves recommandées pour le développement bactérien antibactérien Critères d’inscription Point final Traitement non traité / retardé Taux de réponse Thérapie active Taux de réponse Traitement Effet Taille Ma Recommandé Marge M Infection cutanée et cutanée bactérienne aiguë -cm surface de l’érythème approximativement de la taille d’une plaque de dîner% réduction de la taille de la zone d’érythème à h de la thérapie% -%% -%%% Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté Un ensemble spécifique de symptômes pulmonaires plus un niveau élevé de gravité Amélioration aux jours – dans les symptômes de base basé sur une échelle spécifique% -% & gt;% & gt;%% Pneumonie bactérienne acquise en hôpital et associée à un ventilateur Un ensemble spécifique de symptômes pulmonaires -d mortalité toutes causes confondues% ici, plus haut est pire, contrairement aux autres situations% %% Infections intra-abdominales compliquées Diagnostic opératoire Résolution des symptômes initiaux%%%% Infection urinaire compliquée Risque facteurs et symptômes plus signe de pyurie Résolution des symptômes et stérilisation de l’urine%%%% Infection Critères d’inscription Critère d’évaluation Traitement non traité / retardé Taux de réponse Traitement actif Taux de réponse Traitement Effet Taille Ma Marge NI recommandée M Infection cutanée et cutanée bactérienne aiguë – cm zone d’érythème environ la taille d’une plaque de dîner% réduction de la taille de la zone d’érythème à h de la thérapie% -%% -%%% Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté Un ensemble spécifique de symptômes pulmonaires plus un niveau élevé de gravité Amélioration à jours – dans les symptômes de base basés sur une échelle spécifique% -%>% &%;%% Pneumonie bactérienne acquise en hôpital et associée à un ventilateur Un ensemble spécifique de symptômes pulmonaires -d mortalité toutes causes% ici, plus haut est pire, contrairement aux autres situations%%% Infections intra-abdominales compliquées Diagnostic opératoire Résolution des symptômes de base%%%% Compliquée urinaire infection par les voies respiratoires Facteurs de risque plus symptômes plus signes de pyurie Résolution des symptômes et stérilisation de l’urine%%%% D’autres types importants d’infection, comme la gonorrhée, peuvent également être étudiés, mais ces infections notent une pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier sont souvent étudiés ensemble, mais comptent deux types de pneumonie différents fournissent des voies qui seront pertinentes pour la plupart des agents antibactériens. Abréviation: NI, noninférioritéaL’estimation de la taille de l’effet du traitement n’est pas seulement la différence mathématique entre les taux de réponse pour les traitements non traités et retardés pour le traitement actif mais est prudemment estimé comme la distance entre la limite supérieure du% IC intervalle de confiance autour du taux de réponse au placebo connu ou estimé qui peut être supérieur à zéro et la limite inférieure du CI% autour du taux de réponse du traitement actif Après l’estimation de M, une décision doit être prise sur le maximum acceptable cliniquement Différence potentielle entre l’antibiotique expérimental et l’antibiotique comparateur Cette différence maximale est la marge de non-infériorité, également appelée M, et doit être inférieure à M La sélection de M doit tenir compte des différences entre les essais historiques et actuels, la perte potentielle d’efficacité considéré comme cliniquement important, la faisabilité de la génération de données cliniques, et l’ampleur des besoins médicaux non satisfaits , et ce sont ces facteurs qui conduisent à la gamme des valeurs sélectionnées de M Pour plus de détails, le lecteur intéressé est renvoyé à la détaillée méthodologie de calcul M et M discutés dans la publication sur ce sujet de la Food and Drug Administration des États-Unis View LargeL’accent sur ces infections spécifiques est un élément important basé sur des preuves qui sous-tendent l’utilisation de conceptions de non-infériorité pour l’enregistrement de nouveaux agents. Par exemple, l’infection de la peau n’est pas l’utilisation potentielle la plus importante pour un nouvel agent antistaphylococcique ou cette inclusion dépression respiratoire. Les patients ambulatoires suggèrent que les patients ne souffraient pas d’une infection potentiellement mortelle , de tels arguments ne reconnaissent pas que les patients répondant aux définitions de nouvelles directives réglementaires ont une infection sévère qui aura un mauvais résultat sans antibiothérapie efficace et un enregistrement initial basé sur l’un de ces les infections fréquentes permettent d’étudier d’autres infections Les études d’infections importantes mais moins fréquentes telles que l’endocardite sont souhaitables, mais s’inscrire lentement et, entre autres obstacles, peuvent être impossibles à aveugler

Points de préoccupation concernant les essais de non-infériorité

Puisque le succès pour les conceptions de non-infériorité suit lorsqu’une différence n’est pas trouvée, ces essais risquent de générer des conclusions invalides en raison du bruit expérimental provenant de l’hétérogénéité du patient, de l’inclusion des patients sans la maladie cible, de la mauvaise observance des procédures d’étude et / ou Ces risques peuvent en grande partie être atténués par une conception et une mise en œuvre minutieuses des essais, qui ont fait l’objet de récentes recommandations réglementaires. En outre, les analyses d’efficacité réalisées sur une population plus petite de patients traités ont été centrées sur les patients prépénifiés. les agents pathogènes d’intérêt et sans traitement, tels que l’utilisation excessive d’antibiotiques antérieurs potentiellement efficaces, contribuent également à réduire l’influence du bruit expérimental. Bien que le terme non infériorité puisse suggérer la possibilité d’accepter une efficacité inférieure au contrôle, ce risque est faible. décrit ont été adressés Uncerta On peut encore réduire l’inty en démontrant la non infériorité dans un second essai ou en fournissant des données solides sur la base pharmacologique de l’activité Une autre préoccupation importante a été le risque théorique de “bioconsp”, où l’utilisation d’agents de comparaison successivement moins efficaces dégradation séquentielle de l’efficacité acceptable d’un nouvel antibiotique Pour éviter toute complaisance injustifiée, cette question doit rester au centre du développement de médicaments. Elle peut être atténuée en veillant à ce qu’il y ait toujours un examen de l’efficacité du comparateur pour un essai. utilisation d’un comparateur jugé comparable aux meilleurs agents disponibles pour le syndrome donné, et avec un bénéfice démontrable sans traitement ni placebo Il est remarquable qu’un certain nombre d’essais récents de non-infériorité aient en fait montré qu’une activité inférieure ou réduite est détectée par conceptions modernes d’essais de non-infériorité

CONCEPTIONS MODERNES D’ESSAIS DE NON-INFERIEUR POUR AGENTS ANTIBACTERIENS

Comme indiqué précédemment, les essais de non-infériorité ne portent généralement pas sur l’étude des organismes résistants pour lesquels le besoin de nouvelles options thérapeutiques est sans doute plus important. Les essais visent plutôt à démontrer l’efficacité et la sécurité des infections graves et bien caractérisées dues aux agents pathogènes UDR. combinées avec des données précliniques et des données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques provenant d’infections humaines, les données d’essai prédiront la réponse de MDR et / ou XDR spécifiques, et pas seulement UDR, pathogènes. En d’autres termes, l’utilité potentielle du nouvel agent est définie par son activité in vitro. pathogènes résistants aux médicaments préoccupants pour la santé publique plutôt que par le manque d’activité d’autres agents contre ces pathogènes En particulier lorsque le mécanisme d’action d’un antibiotique expérimental est nouveau, son activité contre les micro-organismes pathogènes sera généralement indépendante de l’activité agents existantsIl est également possible d’acquérir en parallèle une certaine expérience avec des pa En premier lieu, une étude de récupération d’un traitement ouvert avec l’agent nouveau ou d’une randomisation par rapport à un traitement «meilleur traitement disponible» choisi par patient peut et doit Etant donné que les patients doivent être recrutés et randomisés avant que les résultats de la culture ne soient connus, il est possible qu’au moins quelques patients d’une importante étude de non-infériorité aient retrouvé rétrospectivement un pathogène résistant au contrôle. En prenant soin d’éviter l’insu, il est même possible de déplacer ces patients dans l’étude de récupération parallèle. Enfin, la collecte de données dans un environnement réel pourrait être utilisé après l’approbation pour soutenir la génération de plus de perspicacité dans l’utilité du médicament. Des inquiétudes sur des essais de non-infériorité mal mis en étudiée depuis une dizaine d’années Pour les agents antibactériens, chaque défi a été abordé avec les conceptions de non-infériorité de haute qualité présentées dans des documents d’orientation publiés par la Food and Drug Administration américaine et l’Agence européenne des médicaments EMA [, -]: Exhaustive in vitro and Étant donné que les prédictions d’exposition-réponse de l’efficacité dans le développement de médicaments antibactériens sont robustes, ces données fournissent une probabilité a priori élevée d’efficacité lorsque des expositions médicamenteuses adéquates sont atteintes. Six types d’infections bactériennes sévères sont Les paramètres des paramètres reproductibles ont été définis , les taux de réponse placebo et actif sont estimés par des revues exhaustives de la littérature, et une marge conservatrice cliniquement pertinente de non-infériorité a été définie. été proposé Comme mentionné plus haut, le La FDA et l’EMA ont choisi des infections bien caractérisées pour permettre à des voies scientifiquement saines et réalisables d’accumuler des données fiables sur l’efficacité de nouveaux agents. Les patients sont facilement détectés et présentent une infection grave. , et connu pour avoir une évolution clinique prévisible sans traitement antibiotique efficace Un grand avantage des types d’infections recommandées par l’EMA et la FDA pour l’étude de routine de nouveaux agents antibactériens est que ces infections sont suffisamment fréquentes pour que des données aléatoires et aveugles puissent être produites dans un délai raisonnable pour appuyer une décision réglementaire bien motivée

LES ÉTUDES SUR LA SANTÉ NON INFIRMIÈRE SONT ESSENTIELLES À LA PROTECTION DE LA SANTÉ PUBLIQUE

Les résultats à ce jour suggèrent également que les essais de non-infériorité peuvent détecter rigoureusement les déficiences et les avantages des nouveaux agents. Certains ont suggéré que les essais de non-infériorité sont contraires à l’éthique parce que l’absence de supériorité favorise les intérêts commerciaux. croient que ce point de vue néglige le fait qu’il serait préjudiciable à la santé publique d’exiger que tous les futurs médicaments soient supérieurs aux médicaments existants en fonction des mesures cliniques d’efficacité Plus précisément, les essais de non-infériorité abordent le problème. moyens de ces essais, des agents avec une supériorité fondée sur d’autres caractéristiques, par exemple un spectre d’activité différent, un nouveau mode d’action, un meilleur profil d’effets indésirables et / ou une administration plus commode peuvent être mis à la disposition de patients spécifiques. vignette de développement met en évidence l’ensemble des défis examinés dans thi Les auteurs de la plazomicine ont d’abord cherché à mettre en place un programme pivot centré sur l’inscription de patients infectés par des agents pathogènes hautement résistants pour lesquels une thérapie à base de colistine standardisée, la seule alternative actuelle était susceptible d’être toxique ou limitée Efficacité Lorsqu’il est apparu qu’une inscription substantielle dans un tel programme était impossible, un essai pivot axé sur les agents pathogènes UDR a été ajouté et l’étude dans le cadre des agents pathogènes MDR / XDR a été complétée. le nouvel agent sur la thérapie à base de colistine Il est bien sûr une bonne nouvelle qu’un nouvel agent ait progressé, mais il faut noter que cela est dû au fait que les patients du groupe thérapeutique à base de colistine sont décédés faute de traitement adéquat et d’émergence de cette drogue plus d’autres agents récemment autorisés rendra progressivement contraire à l’éthique d’utiliser un tel bras de traitement à base de colistine inférieure comme un contrôle dans thi L’approbation la plus récente d’un antibiotique administré par voie orale était dans, et la dernière approbation d’un antibiotique pour la peau ambulatoire plus douce ou les voies respiratoires supérieures. À l’inverse, tous les premiers antibiotiques ont inclus une voie d’administration intraveineuse et ont été utilisés pour l’une des infections recommandées pour une étude de routine. Le tableau montre également la résurgence du développement d’antibiotiques depuis la création de directives reste à faire, ce sont des signes encourageants que de nouveaux agents seront disponibles à l’avenir

Vue de la figure grandDownload diapositive Approbations antibactériennes initiales par voie et indication, – Les approbations initiales des agents antibactériens de à ont été récupérées de CDERWatch et Drugs @ FDA et sont montrées par la route approuvée et le nombre d’indications initialement approuvées certains agents ont été approuvés pour & gt; Indication Au besoin, en raison de l’évolution de la terminologie de l’indication, les indications ont été regroupées. L’approbation du bezlotoxumab pour réduire la récurrence de l’infection à Clostridium difficile n’est pas indiquée Abréviations: CABP, pneumonie bactérienne acquise dans la communauté; cIAI, infection intra-abdominale compliquée; cSSTI, infection compliquée de la peau et de la structure de la peau; cUTI, infection compliquée des voies urinaires; Gonorrhée génitale, non compliquée, prostatite, urétrite non gonococcique et chlamydia; IV, par voie intraveineuse; Méningite, méningite bactérienne; NP, pneumonie nosocomiale incluant pneumonie hospitalière et respiratoire; RTI légère, otite moyenne aiguë, exacerbation bactérienne aiguë de la bronchite chronique, sinusite aiguë et pharyngite / amygdalite; uSSTI, infection non compliquée de la peau et de la structure de la peau; uUTI, infection des voies urinaires non compliquéeFigure View largeTélécharger la diapositive Approbations antibactériennes initiales par voie et indication, – Les approbations initiales des agents antibactériens à ont été récupérées de CDERWatch et Drugs @ FDA et sont indiquées par voie approuvée et nombre d’indications initialement approuvées certains agents ont été approuvés pour & gt; ; Indication Au besoin, en raison de l’évolution de la terminologie de l’indication, les indications ont été regroupées. L’approbation du bezlotoxumab pour réduire la récurrence de l’infection à Clostridium difficile n’est pas indiquée Abréviations: CABP, pneumonie bactérienne acquise dans la communauté; cIAI, infection intra-abdominale compliquée; cSSTI, infection compliquée de la peau et de la structure de la peau; cUTI, infection compliquée des voies urinaires; Gonorrhée génitale, non compliquée, prostatite, urétrite non gonococcique et chlamydia; IV, par voie intraveineuse; Méningite, méningite bactérienne; NP, pneumonie nosocomiale incluant pneumonie hospitalière et respiratoire; RTI légère, otite moyenne aiguë, exacerbation bactérienne aiguë de la bronchite chronique, sinusite aiguë et pharyngite / amygdalite; uSSTI, infection non compliquée de la peau et de la structure de la peau; uUTI, infection urinaire non compliquée En conclusion, les études de non-infériorité sont une partie essentielle et essentielle du développement des antibiotiques. Sans elles, il est impossible de garantir la disponibilité de nouveaux antibiotiques efficaces et sûrs avant la propagation épidémique de souches bactériennes résistantes. santé individuelle et publique

Remarques

Contributions des auteurs Tous les auteurs ont contribué à toutes les phases de la production des manuscrits, du concept à l’écriture. Déni de responsabilité Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles de leurs employeurs respectifs. JH R est médecin en chef et directeur de FG, Ltd; Chef de la stratégie, CARB-X; Administrateur non-exécutif et consultant, Adenium Biotech ApS; Partenaire opérationnel et consultant, Advent Life Sciences; Expert en résidence, Wellcome Trust; siège aux conseils consultatifs scientifiques de Macrolide Pharmaceuticals; Spero Therapeutics; et Bugworks Research, Inc; est actionnaire d’AstraZeneca Pharmaceuticals, de FG, Ltd, d’Adenium Biotech ApS, de Advent Life Sciences, de Macrolide Pharmaceuticals et de Bugworks Research, Inc; et a reçu des honoraires de consultation de Phico Therapeutics, ABAC Therapeutics, Polyphor, Ltd, Heptares Therapeutics, Ltd, et Gangagen, Ltd GHT a reçu des honoraires de conseil et / ou de conseil de Achaogen, Actelion, Adynxx, Anacor, Durata, cubiste, Meiji, Nabriva et Zavante; MJG est un employé de AbbVie et maintenant consultant indépendant. Il a reçu des honoraires de consultation de AbbVie, Arsanis, Astellas, AtoxBio, Axar, Cempra, Cubiste, Denovo, Forest / Actavis, GLG, Melinta, Partenaires NDA, RedHill, Spero, TenNor, Tetralogic, et VenatoRx; est actionnaire d’Abbott, AbbVie, Celgene et Johnson & amp; Johnson B I E est président du conseil consultatif scientifique pour CARB-X; un ancien employé de Cubist Inc et Merck & amp; Co, Inc; et détient des actions dans Eli Lilly JFT est un ancien employé et actionnaire de GlaxoSmithKline Pharmaceuticals et est maintenant un employé de Spero Therapeutics RME est un consultant pour Shionogi Inc, Summit Plc, Clinapace Worldwide, Fujifilm Pharmaceuticals USA, Inc, KBP Biosciences et Antabio SAS ; et est un actionnaire de Pfizer, Amgen et Johnson & amp; Johnson MND est un employé et un actionnaire de The Medicines Company et détient des participations dans Rempex et Tripex Pharmaceuticals AD était auparavant un employé d’AstraZeneca Pharmaceuticals et a reçu des honoraires de consultation et des options de participation de plusieurs sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques développant activement des antibiotiques. Tous les auteurs ont soumis l’ICMJE Formulaire de divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués