Mental Perspective de l’industrie des vaccins sur les bonnes pratiques actuelles de fabrication en matière d’inspection des produits et d’essais de stabilité

Perspective de l’industrie des vaccins sur les bonnes pratiques actuelles de fabrication en matière d’inspection des produits et d’essais de stabilité

J’aborde des sujets importants des bonnes pratiques de fabrication actuelles applicables aux produits vaccinaux: inspections de produits et tests de stabilité La perspective présentée est celle de l’industrie réglementée Il existe de grandes catégories d’inspections de produits / installations: celles qui se produisent avant l’homologation d’un produit vaccinal. après la délivrance d’un produit vaccinal La logistique et l’objectif de chaque type d’inspection, l’inspection avant approbation et l’inspection bisannuelle requise sont discutés, tout comme les conseils et recommandations pour mener à bien les inspections Les exigences, conseils et recommandations concernant le type, la quantité et La discussion détaille les différences potentielles dans la quantité et le type de données requises pour les produits qui ne sont pas encore homologués par rapport aux produits commercialisés. Orientation, du point de vue de l’industrie réglementée, concernant la conception et la mise en œuvre d’une stabilité réussie le programme est également discuté

La réglementation des produits biologiques aux États-Unis est la responsabilité du Centre d’évaluation et de recherche biologique CBER, un centre de la Food and Drug Administration des États-Unis FDA La base légale de cette autorité est contenue dans la Public Health Service Act et la Loi fédérale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques Étant donné que les produits biologiques sont également considérés comme des drogues, leur fabrication est assujettie aux bonnes pratiques de fabrication énoncées dans le Code of Federal Regulations, les parties et et les sujets importants de GMP sont les inspections de produit et les essais de stabilité

Inspections de produits

En d’autres termes, les inspections des installations de fabrication peuvent avoir lieu avant l’homologation ou après l’homologation d’un produit. Les deux types d’inspection des produits biologiques, et donc des vaccins, sont prescrits par règlement . un vaccin Il est important de comprendre qui, quand, où et comment de ces inspections et ce qui change à leur sujet Récemment, il y a eu des changements importants concernant l’industrie du vaccin et une discussion du point de vue de l’industrie concernant leur impact Présentation Cette discussion ne portera pas sur l’inspection dirigée, qui résulte d’un problème perçu ou apparent affectant la sécurité, la pureté ou la puissance d’un produit. Il suffit de dire qu’il s’agit d’inspections sérieuses et qu’il vaut mieux en discuter au cas par cas.

Inspections de pré-approbation PAI

L’expérience de l’industrie montre que ces inspections sont presque toujours prévues avec le promoteur de l’application pour s’assurer que l’installation ou les installations sont en activité afin que les inspecteurs puissent observer les activités de fabrication réelles. le calendrier de production actuel d’un produit est limité ou fait l’objet d’une campagne, il est important de discuter avec le CBER dès que possible pour fixer une date d’inspection mutuellement acceptable. Attention: si l’installation de fabrication n’est pas prête pour une inspection complète repenser le moment de la soumission des licences ou risquer les conséquences d’une PAE infructueuse. Le «où» pour un PAI est également assez facile à déterminer. Le PAI impliquera toujours tous les sites de fabrication et les opérations auxiliaires impliquées dans la production et le test d’un vaccin. comprennent également des sites de fabrication sous contrat ou des laboratoires clés. En effet, il y a quelques années, toute la production et les tests de la plupart des produits vaccinaux fabriqués aux États-Unis étaient effectués par des fabricants individuels, généralement sur un seul site. Biotechnologie Les produits dérivés ont changé tout cela, ce qui a affecté la chaîne d’approvisionnement pour les produits vaccinaux, en particulier les vaccins combinés. Le CBER a fait de grands progrès dans la reconnaissance et l’autorisation de tous les types de fabrication complexes . Certains des vaccins anticoquelucheux acellulaires actuellement commercialisés aux États-Unis sont de bons exemples de ce type d’arrangement de fabrication. Certaines autres opérations, telles que le remplissage, la lyophilisation, la stérilisation, et l’emballage, ont également été régulièrement contractés à un autre fabricant F Le plan CBER permet maintenant l’homologation des installations pilotes en tant qu’installations commerciales potentielles Si ce plan est proposé, cette installation sera inspectée et devra satisfaire à toutes les exigences GMP nécessaires. Il existe des différences majeures entre un PAI et une inspection de routine. , les inspecteurs vérifieront l’exactitude et l’exhaustivité des informations fournies dans la demande de licence. Deuxièmement, les inspecteurs examineront la documentation concernant l’historique de développement du produit, du procédé et des paramètres d’essai, ainsi que la documentation et les données associées aux lots cliniques. Ceci peut impliquer un examen approfondi des documents de développement et des rapports avec des scientifiques du développement – des personnes qui ne font normalement pas partie d’une inspection de routine de la FDA. ces différences majeures, d’un industr Dans une perspective, un PAI est indiscernable d’une inspection de routine des produits par rapport à l’examen des pratiques, politiques et systèmes GMP. Des changements récents affecteront sans aucun doute les PAI pour les vaccins Historiquement, en vertu de la Public Health Service Act, les produits biologiques avait une double exigence de licence Le produit et l’établissement, ou l’installation, où le produit a été fait ont été concédés simultanément à la fin des s, la FDA a proposé de modifier le système de double licence en un seul BLA. Avec la publication de la «Règle finale pour l’élimination de la licence d’établissement et de la licence de mise en marché» dans le Federal Register d’octobre , tous les produits biologiques, y compris les vaccins, doivent utiliser le formulaire BLA. Selon le gouvernement des États-Unis, l’impact potentiel que cette règle pourrait avoir sur l’industrie sera positif en ce sens que la quantité de Toutefois, cette information sera examinée durant la PAIA selon le gouvernement, ce qui permettra aux demandeurs de consacrer moins de ressources à la préparation et à la présentation de la documentation. Bien que cela puisse être vrai, il existe également un potentiel négatif. impact sur l’industrie Les IAP seront certainement plus longs Les équipes d’inspection seront probablement plus grandes Des quantités substantielles de documentation technique et des données seront vues et évaluées pour la première fois pendant l’inspection. Un fabricant devra donc engager plus de ressources pour gérer les ressources PAI présumées Pendant la préparation et la soumission du BLA Enfin, les inspections perturbent normalement les activités de fabrication normales. L’impact du BLA par rapport à la demande de licence de mise en marché PLA-ELA pour les produits vaccinaux, qui nécessite un examen et une approbation plus rapides, n’a pas encore eu lieu. être déterminé Il sera intéressant de suivre cela car plus de BLA pour les vaccins sont su soumis à CBER

Paramètres clés

Il y a des paramètres clés qu’un fabricant devrait aborder dans la préparation et l’accueil d’un PAI. Préparez-vous Le niveau de préparation dépend en fin de compte du demandeur de licence Cette préparation peut être relativement ciblée parce que le promoteur doit savoir quand l’inspection aura lieu; Le CBER discutera presque toujours de cette date. L’identité des membres de l’équipe PAI, y compris le chef d’équipe, est généralement disponible sur demande. Une fois identifiées, les demandes d’audit peuvent être faites à l’aide des demandes d’accès à l’information. identifier les domaines sur lesquels un inspecteur se concentre normalement ou dans lesquels il possède une expertise démontrée Enfin, l’inspection se concentre normalement sur les installations utilisées pour fabriquer le produit en question; Gérer l’inspection Je recommande que les demandeurs de licence essaient de contrôler autant que possible l’inspection Identifier où les inspecteurs seront hébergé Identifiez qui sera présent lors des réunions initiales Identifiez qui dirigera l’inspection pour le commanditaire et qui accompagnera les inspecteurs pendant les visites de l’installation Assurez-vous que ces escortes sont bien informées et expérimentées Prêtez attention aux préoccupations de l’inspecteur Tout en essayant de gérer l’inspection , assurez-vous que les besoins de l’inspecteur sont satisfaits – spécifiquement, qu’il ou elle sera en mesure de compléter l’ordre du jour, d’observer tout ce qu’il souhaite voir, et d’examiner la documentation que l’inspecteur juge nécessaire Répondre rapidement et avec précision que ceux qui participent à l’inspection ne fournissent que des informations qu’ils savent être exactes. Il est important de ne pas deviner une réponse Certaines entreprises installent des salles de guerre et ont identifié des scribes, des coureurs et des réviseurs pour s’assurer que toute la documentation pertinente pour appuyer la demande de licence est à portée de main, bien organisée, révisée et facilement récupérable. honnête Il est important de savoir ce que vous savez – mais probablement plus important de savoir ce que vous ne savez pas Identifier les experts en la matière pour traiter des domaines spécifiques du processus de fabrication, des installations et des systèmes, ainsi que les problèmes d’essai que vous comprenez parfaitement les questions posées ou les demandes faites. Demandez des séances de débriefing quotidiennes pour être constamment informé des problèmes potentiels ou des domaines qui n’ont pas posé de problèmes. Éliminer autant de problèmes avant le départ des inspecteurs afin de réduire le niveau de retour correspondance qui aura normalement lieu après la fin de l’inspection. Faites participer les bonnes personnes. peut se concentrer fortement sur des informations techniques et des données concernant le développement d’un produit, il est important de faire former des experts techniques pour participer à une telle inspection. Il est important de ne pas essayer d’expliquer un problème technique s’il n’est pas qualifié. votre application Assurez-vous que les personnes chargées de traiter des parties spécifiques des informations de chimie, de fabrication et de contrôle de l’application sachent ce que contiennent ces sections, et non ce qu’elles croient y être. Pas de changements inattendus Un PAI n’est pas le moment de décrire et discuter des changements apportés à un produit, un procédé ou une installation Ces changements inattendus sont peut-être l’élément le plus critique qui peut avoir un impact négatif sur une pratique PAI Afin d’assurer une préparation adéquate, il est extrêmement important de pratiquer le PAI. ceux qui normalement ne participent pas à une inspection et à ceux qui font normalement des jeux de rôles et utilisent des consultants, mais la plupart de tous, pratique

Inspections courantes de la Biennale

Selon le règlement , les inspecteurs peuvent avoir des inspections biologiques biennales avec une connaissance particulière du processus de fabrication. Cela a toujours été le cas pour le personnel du CBER Cependant, la FDA a la latitude d’utiliser les inspecteurs qu’elle choisit. ans et peut être faite avec ou sans préavis L’expérience de l’industrie montre que les inspections de routine des installations de fabrication étrangères sont programmées avec l’entreprise, alors que les inspections effectuées au niveau national ne le sont généralement pas. Une certaine activité et veut s’assurer qu’une installation est en activité Il y a aussi des règlements qui décrivent les devoirs de l’inspecteur Certains dans l’industrie du vaccin pensent que les inspections de routine ont récemment changé et que le CBER inspecte différemment … qu’ils ont élevé la barre Comment peuvent-ils faire cela, et plus important encore, pourquoi font-ils Un examen des règlements, qui décrivent les fonctions d’un inspecteur, peut faire l’objet d’une interprétation large. Un changement d’interprétation de la réglementation peut facilement entraîner un changement d’orientation de l’inspection Du point de vue de l’industrie, le Auparavant, le personnel du CBER effectuait toujours des inspections de routine. Ces inspecteurs avaient également d’autres responsabilités, telles que la conduite de programmes et de projets de recherche et de développement, l’examen des INDA en Lorsque le personnel du CBER menait encore des inspections de routine, il a été rejoint par des membres du personnel de terrain de la FDA, en réponse à un rapport du Bureau de la santé et des services sociaux de l’Inspecteur. Général et d’essayer d’assurer l’uniformité des inspections et des mesures d’application entre les produits biologiques et les médicaments T eam Biologics a été créée La responsabilité d’inspection de tous les produits biologiques par Team Biologics devait être échelonnée sur une période d’un an. Team Biologics a pris en charge l’inspection des produits vaccinaux en octobre. En clair, l’accent a été déplacé de la science à la conformité en prévision des inspections de Team Biologics. La plupart du temps, l’industrie du vaccin était mal préparée à ce changement, comme en témoigne le nombre de lettres d’avertissement émises et le Nature des observations faites au cours de ces inspections Si l’on se fie aux années d’expérience de l’industrie des produits biologiques avec les inspections de Team Biologics, on peut affirmer que les inspections de type CBER effectuées auparavant pour les produits vaccinaux ont disparu. Le passé récent sera la règle avec les inspections de Team Biologics. Qu’est-ce que Team Biologics? un groupe de personnel qui inspecte les fabricants de produits biologiques Ces produits comprennent le sang et les produits sanguins, les produits biologiques et les vaccins. Il dispose d’une équipe de base composée d’enquêteurs, de spécialistes produits, d’experts nationaux et de responsables de la conformité. L’équipe a également fixé des objectifs: mener des inspections BPF, assurer la sécurité et l’efficacité des produits, encourager la conformité volontaire et prendre des mesures d’application de la loi en cas de non conformité importante. L’industrie des vaccins tire des leçons des inspections d’Équipe Biologics d’autres types de produits biologiques Étant donné que les inspections couvriront tous les aspects de la fabrication de chaque vaccin produit par une installation, elles seront certainement plus longues. Les inspections seront complètes. L’évaluation de la conformité aux BPF actuelles sera le principal objectif des inspections. couvrir également produ De par la surveillance de l’inspection et des informations fournies par la FDA, il devrait être relativement facile d’anticiper les principaux domaines et systèmes de conformité auxquels Team Biologics va répondre lors d’une inspection. Les inspections de Team Biologics vont arriver aux fabricants de vaccins Bien que les inspections aient déjà commencé, il est évidemment trop tôt pour juger des résultats de ces inspections du point de vue de l’industrie du vaccin. Cependant, il y a beaucoup à apprendre de l’expérience de autres Cette information est facilement disponible à partir de nombreuses sources, telles que les demandes de liberté d’information, publications commerciales, consultants, présentations et cours spécialisés, et la FDA Un fabricant prudent s’assurera qu’il obtient non seulement de telles informations mais apprend aussi de lui

Tests de stabilité

une demande de permis est en cours de soumission. En outre, les essais doivent être validés. Quel matériel doit être testé? Le plus important est le nombre de lots de produits, leur taille et le moment de leur production pertinent pour le développement d’un produit. programme, il est important de savoir si tous les tests sur chaque lot doivent être effectués ou si des tests matriciels sont autorisés. Ces informations peuvent être discutées dans les documents d’orientation, mais peuvent certainement être obtenues lors des discussions avec les BOH. La soumission d’un plan de test de stabilité à un INDA pour un nouveau produit est toujours une bonne idée. Comment les spécifications de test sont-elles établies? Certaines spécifications sont également définies dans divers documents d’orientation Certaines spécifications peuvent évoluer avec le temps en tant que fabricant. développe un historique des tests Entre-temps, les spécifications provisoires Il y a de nombreuses étapes au cours du développement et de la validation d’un processus de fabrication de vaccins où des tests de stabilité doivent être effectués. La meilleure façon de décrire une telle situation est de présenter un exemple récent Prevnar est un exemple récent. Les étapes de fabrication initiales sont la production et la purification de polysaccharides séparés à partir de sérotypes de Streptococcus pneumoniae. Comme les rendements matériels sont différents, certains sérotypes sont produits plus souvent que d’autres. Ceux qui sont produits moins souvent nécessiteront des datations plus longues. Ces polysaccharides sont ensuite chimiquement activés. Les saccharides activés sont ensuite conjugués à une molécule protéique. Dans ce cas, la protéine utilisée est le CRM, qui est une forme non toxique de la toxine diphtérique, qui nécessite elle-même des tests de stabilité. produit en vrac t qui comprend un adjuvant pour former la substance médicamenteuse Cette substance médicamenteuse en vrac est remplie dans les récipients finaux, créant le produit médicamenteux Tous ces matériaux nécessitent des tests pour établir leur stabilité dans le temps dans des conditions de stockage définies. Pour prolonger la datation de ces matériaux Du point de vue de l’industrie, il est essentiel d’avoir des discussions avec les BOH lorsqu’un fabricant cherche à obtenir un permis pour déterminer ce que le BOH exigera.Dans une perspective industrielle, il y a plusieurs domaines importants attention Il n’est jamais trop tôt pour démarrer un programme de stabilité L’utilisation de données en temps réel est une composante essentielle d’un programme de stabilité et est impossible à accélérer. Des tests de stabilité doivent être effectués sur le matériel utilisé dans les études cliniques. rien d’autre, peut être utilisé comme support pour les matériaux produits par le processus de fabrication subm Dans de nombreuses phases de développement d’un vaccin, la production d’intermédiaires actifs, de substances médicamenteuses en vrac et de produits médicamenteux en contenant final peut progresser beaucoup plus rapidement que ce qui se produit normalement lorsque le produit est fabriqué à l’échelle commerciale. pour les périodes de temps souhaitées et utiliser ce matériau pour formuler des produits de stade avancé afin de soutenir les revendications de stabilité qui sont faites pour un tel matériauSi un processus de fabrication ou des capacités de fabrication nécessitent la détention ou le transfert de matériel, peut-être vers un autre site de fabrication, il faut s’assurer que la conception du programme de stabilité teste le matériel qui reflète adéquatement ce qui est réellement fait. Les capacités des méthodes d’essai employées dans le programme doivent être connues. Il est particulièrement important de savoir si un essai est stable histologique. valider les méthodes de test de stabilité au début, afin que toutes les données générées soient significatives Les objectifs du programme de stabilité doivent être connus Quel (s) conteneur (s) final (s) seront commercialisés: flacons ou seringues unidoses ou multidoses Tous ces récipients finaux auront-ils des récipients et des fermetures identiques? Quelles sont les conditions de stockage et la durée de conservation souhaitées? Il est important de disposer de données de stabilité suffisantes pour étayer les affirmations. Le nombre, la taille et l’échelle des lots de produits testés pendant un programme de stabilité sont essentiels pour pouvoir prendre en charge revendications de stabilité souhaitées Un fabricant devrait consulter les documents d’orientation disponibles et discuter de ce sujet avec les BOH lorsqu’une licence est demandée. La FDA et tout autre BOH n’aime pas les changements apportés à un programme ou les écarts d’essai, surtout s’ils ne sont pas entièrement étudiés. soutenu et documenté La raison principale de la déclaration d’erreurs et d’accidents par les fabricants de vaccins concerne les problèmes de stabilité du produit

Résumé

Inspections des produits • Les réglementations actuelles sur les BPF s’appliquent à tous les aspects de la fabrication des vaccins. • La FDA sous forme de CBER assurera la conformité aux BPF actuelles lors de l’examen de la BLA et du PAI ultérieur des installations de fabrication. Team Biologics assurera la conformité continue aux BPF actuelles lors des inspections bisannuelles régulières des installations de fabrication de vaccins • Des changements dans les pratiques d’inspection, l’objectif et la portée peuvent habituellement être identifiés, permettant ainsi une préparation adéquate par un fabricant prudent. • Un programme de stabilité doit impliquer toutes les étapes majeures du processus de fabrication d’un produit • Un programme de stabilité bien planifié et bien exécuté peut potentiellement réduire les coûts de fabrication de manière significative, ainsi que fournir un avantage concurrentiel à un produit de vaccin