Rhumatologie Modèles pronostiques pour la mortalité mensuelle dans la méningite tuberculeuse

Modèles pronostiques pour la mortalité mensuelle dans la méningite tuberculeuse

ContexteLa tuberculose extrapulmonaire est la forme la plus sévère Nous avons développé et validé des modèles pronostiques de mortalité mensuelle chez les adultes TBM, avec ou sans virus de l’immunodéficience humaine. Méthodes d’infection par le VIHNous avons inclus des sujets d’essais cliniques randomisés et d’études observationnelles prospectives menées dans de grands hôpitaux de référence. Les modèles de pronostic final ont été validés en interne et dans le temps et ont été affichés en utilisant des nomogrammes et une application Web https: // thaoleshinyappsio / tbmapp / Résultats sujets non infectés par le VIH et infectés par le VIH avec TBM ont été inclus; Les prédicteurs communs de mortalité accrue dans les deux populations étaient plus élevés. la dexaméthasone adjuvante et les signes neurologiques focaux étaient des facteurs de risque supplémentaires; Chez les sujets infectés par le VIH, un poids plus faible, une numération lymphocytaire CD inférieure et un sodium plasmatique anormal étaient des facteurs de risque supplémentaires. Les aires sous les courbes caractéristiques du récepteur pour les modèles pronostiques définitifs étaient une population non infectée par le VIH et une population infectée par le VIH. Les modèles développés ont montré une bonne performance et pourraient être utilisés dans la pratique clinique pour aider les médecins à identifier les patients avec TBM à haut risque de décès et avec un besoin accru de soins de soutien.

Méningite tuberculeuse, modèles pronostiques, mortalité, VIH La tuberculose représente environ% -% du million de nouveaux cas de tuberculose et est la manifestation la plus sévère de la maladie, tuant ou invalidant environ la moitié des cas La tuberculose est particulièrement fréquente chez les enfants et les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH, chez qui les résultats sont médiocres Dans un essai mené au Vietnam, environ% des participants sont décédés au cours de la période étudiée et% des survivants ont des incapacités. Les patients ont été subdivisés, sur la base de l’expérience clinique plutôt que de la dérivation statistique, en «précoce» aucun signe clinique de méningite ou de neurologie focale et en pleine conscience, la condition du patient «moyen» tombant entre précoce et avancé et “avancé” extrêmement malade, dans le coma profond Avec l’introduction de la Glasgow Coma Scale GCS en, ces catégories ont été modifiées pour le système de notation suivant: score GCS de grade I; aucun signe neurologique focal, score GCS de grade II – ou avec des signes neurologiques focaux, ou score GCS de grade III ≤ Ce système de classification est devenu la classification la plus largement utilisée pour la sévérité TBM Malgré l’âge de l’échelle MRC et son manque de statistiques dérivation, modèles de prédiction améliorés et robustes pour des résultats médiocres décès et / ou déficit neurologique dans TBM basé sur des études de cohorte importantes et des méthodes statistiques rigoureuses font encore défaut Parmi les études pronostiques dans TBM publiées ces dernières années, la majorité étaient basées sur un petit nombre de L’objectif principal de cette étude était de développer et de valider de nouveaux modèles pronostiques robustes pour la mortalité mensuelle chez les patients adultes atteints de TBM, avec ou sans surveillance. sans co-infection par le VIH Les modèles étaient basés sur un large ensemble de sujets non infectés par le VIH, infectés par le VIH et enrôlés dans des essais contrôlés randomisés étude de cohorte prospective menée au Vietnam En outre, nous avons comparé la performance prédictive des modèles développés avec le système de notation MRC et le GCS, tous deux largement utilisés dans l’évaluation de la sévérité TBM

Méthodes

Population étudiée

Participants à l’étude

La population étudiée comprenait des sujets inscrits dans des études TBM menées entre et dans des centres de référence tertiaires à Ho Chi Minh Ville, Vietnam: Hôpital Pham Ngoc Thach et l’Hôpital des maladies tropicales [, -] Des descriptions détaillées des études ont été publiées ailleurs [, – ] et sont résumés dans le tableau supplémentaire S Toutes les études ont été approuvées par le Oxford Tropical Research, le Hospital for Tropical Diseases et les comités d’éthique de l’hôpital Pham Ngoc Thach.

Critère d’intégration

Les critères d’inclusion pour les études sont fournis dans le tableau supplémentaire S. En bref, toutes les études incluaient des sujets adultes avec un diagnostic clinique de TBM, défini comme ayant & gt; jours de symptômes de la méningite, de rigidité nucale et d’anomalies du liquide céphalo-rachidien dans le LCR; critères diagnostiques de tuberculose sur thorax thoracique ou scanner cérébral ou évidence microbiologique de tuberculose à partir de spécimens autres que le LCR Les catégories diagnostiques de TBM définies, probables ou possibles ont été définies selon des critères diagnostiques spécifiques à l’étude car la définition uniforme de TBM est devenue disponible uniquement dans Tous les participants à l’étude ont été inclus dans l’analyse groupée sauf s’ils avaient un autre diagnostic confirmé, une erreur d’administration du médicament de l’étude ou un statut VIH inconnu

Enquête de laboratoire

Dans la dernière étude , le CSF a également été testé avec le test Xpert MTB / RIF. Les isolats de Cepheid de M tuberculosis ont été testés pour la sensibilité à l’isoniazide, à la rifampicine et à l’éthambutol. , et la streptomycine avec la méthode du tube indicateur de croissance mycobactérienne Les numérations cellulaires CD de base du sang périphérique ont été mesurées pour tous les adultes infectés par le VIH, en utilisant la cytométrie en flux.

Antituberculose et traitement d’appoint

À moins que les participants n’aient été randomisés pour un traitement antituberculeux expérimental, les participants ont reçu un schéma antituberculeux standard composé d’isoniazide mg / kg / j; maximum, mg / j, rifampicine mg / kg / j; maximum, mg / j, pyrazinamide mg / kg / j; maximum, g / d et éthambutol mg / kg / j; maximum, g / d ou streptomycine mg / kg / j; maximum, g / j pendant des mois, suivis par la rifampicine et l’isoniazide aux mêmes doses pendant un mois. Depuis, tous les patients ont reçu de la dexaméthasone d’appoint pendant les premières semaines de traitement

Résultat primaire

Le critère d’évaluation principal était la survie globale pendant une période de suivi d’un mois. Les patients sans décès documenté pendant la période de suivi ont été censurés au bout de plusieurs mois ou à la dernière date à laquelle ils étaient vivants, selon la première éventualité

Prédicteurs candidats

Les prédicteurs candidats ont été initialement sélectionnés en fonction du jugement clinique, de leur statut de facteurs de risque établis dans les publications précédentes [-, -] et de l’exhaustivité des données. Le nombre de prédicteurs a été restreint selon une règle empirique. La liste finale des prédicteurs candidats est présentée dans le tableau supplémentaire S Pour tous les paramètres de laboratoire et les évaluations radiologiques, nous avons utilisé la valeur enregistrée la plus proche de l’enrôlement jusqu’à ± jours après l’inscription. le nombre de cellules et le nombre de lymphocytes totaux du LCR étaient fortement corrélés; La résistance est connue pour être un prédicteur indépendant important de décès chez les sujets avec TBM Cependant, à moins que des isolats antérieurs soient disponibles ou des tests moléculaires rapides sont effectués, des informations sur un médicament antituberculeux des patients Les modèles principaux ne comprenaient donc pas de résistance, mais les modèles présentant une résistance étaient décrits dans les matériels supplémentaires. La variable de cohorte était incluse dans le modèle complet pour représenter le changement dans la gestion des patients, le traitement et le niveau de soins de santé. La durée des études incluses Nous avons décidé de construire des modèles pronostiques distincts pour les populations de TBM non infectées par le VIH et infectées par le VIH, car il s’agit de populations cliniquement distinctes et nous nous attendions à ce que les prédicteurs puissent différer entre elles.

Analyses statistiques

En résumé, les données incomplètes ont été multipliées par imputation multivariable par équations chaînées MICE Le modèle statistique de choix était multivariable Cox régression des risques proportionnels incluant tous les prédicteurs candidats préspécifiés Nous avons testé le potentiel Deux méthodes de sélection de variables ont été utilisées pour simplifier le modèle: sélection par étapes en sens inverse avec une règle d’arrêt basée sur le critère d’information d’Akaike et le retrait le moins absolu LASSO Nous avons combiné la sélection du modèle avec le bootstrap et basé les modèles finaux sur les variables les plus fréquemment incluses dans tous les ensembles de données imputés et bootstrap. Nous avons utilisé la zone sous la courbe ROC de la courbe de fonctionnement du récepteur cumulatif / dynamique. ] pour -m mois prédiction du risque d’ortalité pour évaluer la discrimination des modèles et des parcelles d’étalonnage et pour évaluer visuellement la concordance entre les probabilités de mortalité prédites et les probabilités de mortalité observées. Une validation interne du bootstrap a été effectuée pour corriger les performances du modèle. validation, où les données de l’essai le plus récent servaient de données de test pour valider les modèles développés à partir d’études antérieures Les modèles pronostiques finaux, c’est-à-dire les modèles sélectionnés avec les plus hautes ASC, ont été implémentés dans un calculateur de mortalité et graphiquement représenté en utilisant des nomogrammes Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel R, version

RÉSULTATS

Caractéristiques de base des participants à l’étude

Les études incluaient un total de sujets inclus pour la modélisation pronostique. Figure supplémentaire S Les raisons pour exclure les sujets étaient un autre diagnostic confirmé n =, statut VIH inconnu n =, ou une erreur d’administration du médicament à l’étude n = Tableau présentant les caractéristiques de base de tous les sujets inclus; étaient infectés par le VIH L’âge médian était des années interquartiles, et les sujets% avaient un TBM confirmé et microbiologiquement confirmé. Le grade MRC était I chez les sujets%, II en% et III en% sujets infectés, le nombre de cellules CD médian était de cellules / μL, et% recevaient un traitement antirétroviral ART par rapport aux sujets non infectés par le VIH, ceux infectés par le VIH étaient plus jeunes, par rapport à des années, étaient plus fréquemment des hommes% vs% hommes et étaient plus susceptibles d’être MRC grade III% vs%

Tableau Caractéristiques de base des patients atteints de méningite tuberculeuse inclus dans la base de données regroupées, globale et par statut de virus d’immunodéficience humaine Caractéristique Tous les patients N = VIH non infectés n = infectés par le VIH n = Total Noa No% b Total Noa No% b Total Noa No% b Cohorte Essai de dexaméthasone Essai de Fluoroquinolone TBM Cohorte de VIH Essai de synchronisation d’ART Essai de traitement intensifié Âge, médiane IQR, y – – – Sexe féminin Poids, médian IQR, kg – – – Traitement dexaméthasone reçu Réception d’ART à l’inscription … … MRC gradec Grade I Grade II Grade III Durée de la maladie à l’entrée dans l’étude, IQR médian, d – – – Antécédents de traitement antérieur de la tuberculose Signes neurologiques focaux présents Température, médiane IQR, ° C – – – Occurrence des saisies Valeurs de laboratoire, médiane IQR Plasma sodique, mmol / L – – – numération lymphocytaire, cellules / μL – – – protéine CSF, g / L – – – LCR glucose, mmol / L – – – Rapport du LCR au glucose sanguin – – – TBM confirmée / confirmée microbiologiquement Resistanced Pas de résistance à l’isoniazide ou à la rifampicine Monorésistance à l’isoniazide Monorésistance à la rifampine / MDR Résistance inconnue Tuberculose miliaire présente sur la radiographie thoracique Numération CD du sang périphérique, médiane IQR, cellules / μL – … … – Caractéristique Tous les patients N = VIH Non infecté n = Infection par le VIH n = Total Noa Non% b Total Noa Non% b Total Noa Non% b Cohorte Essai Dexaméthasone Étude de Fluoroquinolone TBM Cohorte de VIH Essai de synchronisation ART Essai de traitement intensifié Âge, médiane IQR, y – – – Sexe féminin Poids, médiane IQR, kg – – – Traitement reçu dexaméthasone Recevant ART à l’inscription … … MRC gradé Grade I Grade II Grade III à l’entrée de l’étude, médiane IQR, d – – – Histoire du traitement antituberculeux précédent Signes neurologiques focaux présents Température, IQR médian, ° C – – – Occurrence des saisies Valeurs de laboratoire, médiane IQR Plasma sodique, mmol / L – – – Nombre de lymphocytes du LCR , cellules / μL – – – protéine CSF, g / L – – – LCR glucose, mmol / L – – – Ratio du LCR au glucose sanguin – – – TBM confirmée / confirmée microbiologiquement Résistance à l’isoniazide ou à la rifampicine Monorésistance à l’isoniazide Monorésistance à la rifampine / MDR Résistance inconnue Tuberculose miliaire présente sur la radiographie pulmonaire Nombre de CD du sang périphérique, médiane IQR, cellules / μL – … … – Abréviations : ART, thérapie antirétrovirale; LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; MDR, résistance multidrogue; MRC, Conseil de recherches médicales; TBM, méningite tuberculeuseNo des sujets avec des données non manquantes pour le characterbData respectif ne représentent aucun% des sujets, sauf indication contraireCMRC de grade I est défini comme le score GCS de Glasgow Coma Scale sans signes neurologiques focaux; grade II, score GCS -, ou avec des signes neurologiques focaux; grade III, score GCS La monorésistance aux isoniazides est définie comme une résistance à l’isoniazide mais pas à la rifampicine; MDR, en tant que résistance à au moins l’isoniazide et la rifampicine; Résistance inconnue, car les résultats des tests de sensibilité aux médicaments ne sont pas disponibles. Dans toutes les catégories, la résistance aux autres médicaments peut être présente.Vérifier le taux de mortalité des sujets non infectés par le VIH avec TBM% par rapport aux sujets infectés par le VIH. Le taux de mortalité annuel observé dans les études et le taux de mortalité observé selon le statut VIH sont présentés à la figure. La figure montre une baisse du taux de mortalité au fil du temps, particulièrement prononcée chez les sujets infectés par le VIH. Dans cette sous-population, Par ailleurs, le nombre de participants à l’étude recevant un traitement antirétroviral au moment de l’inscription n’était que de% dans la première période et a augmenté à% dans la deuxième période

Figure View largeTélécharger le recrutement annuel dans les études contributives par statut du virus de l’immunodéficience humaine Les lignes noires indiquent les taux de mortalité estimés par mois en pourcentage pour chaque année civile, selon la méthode de Kaplan-Meier Abréviations: TAR, thérapie antirétrovirale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; TBM, méningite tuberculeuseFigure Voir grandTélécharger le recrutement annuel dans les études contributives par statut du virus de l’immunodéficience humaine Les lignes noires indiquent les taux de mortalité estimés par mois en pourcentage pour chaque année civile, selon la méthode de Kaplan-Meier Abréviations: TAR, thérapie antirétrovirale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; TBM, méningite tuberculeuse

Modèles pronostiques

Les résultats des analyses multivariables sont présentés dans le tableau et le tableau supplémentaire S Les modèles définitifs ont identifié des taux de sévérité de la MRC plus élevés et des numérations de lymphocytes du LCR plus faibles comme facteurs de risque Il est important de noter que le taux de mortalité du score GCS grade III MRC était plus élevé chez les patients non infectés par le VIH et plus élevé chez les patients infectés par le VIH comparé au score GCS grade MRC ; pas de signes neurologiques focaux Les taux de mortalité pour le score GCS grade MRC II, ou avec des signes neurologiques focaux étaient intermédiaires dans les deux populations

– … … … Poids par kg – … … … – & lt; – & lt; MRC gradec Grade I … … … … … … … … Grade II – – – – & lt; Grade III – & lt; – & lt; – & lt; – & lt; Durée de la maladie à l’entrée dans l’étude dd – … … … – … … … Antécédents de traitement antituberculeux – – – … … … Signes neurologiques focaux présents – – – … … … Température ° C – … … … – … … … Occurrence de crises – – Pas de dexaméthasone: traitement – – & lt; – … … … Plasma sodique par mmol / Le – … … … … … & lt; … … & lt; Plasma sodique, vs mmol / L – … … … … – … – … Plasma sodique, vs mmol / L – … … … … – … – … Cellules de numération lymphocytaire du LCR / μLd – & lt; – & lt; – – Protéine CSF g / Ld – … … … – … … … LCR glucose mmol / L – … … … – … … … Rapport du LCR au sang glucosé – … … … – … … … Tuberculose miliaire présente sur la radiographie thoracique – … … … – … … … Cellules CD du sang périphérique / μLd … … … … … … – – Recevant l’ART à l’enrôlement … … … .. glycémie. … … – … … … Cohorte Intensifié l’essai … … … … … … … … … Dexamethasone – … … … – – & lt; Essai de fluoroquinolone – … … … … … … … … … … TBM cohorte de VIH … … … … … … – & lt; – & lt; Essai de timing ART … … … … … … – & lt; – & lt; Population TBM non infectée par le VIH Population TBM infectée par le VIH Population Modèle complet Modèle finalb Modèle complet Modèle finalb HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Âge par an – & lt; – & lt; – … … … Sexe masculin – … … … – … … … Poids par kg – … … … – & lt; – & lt; MRC gradec Grade I … … … … … … … … Grade II – – – – & lt; Grade III – & lt; – & lt; – & lt; – & lt; Durée de la maladie à l’entrée dans l’étude dd – … … … – … … … Antécédents de traitement antituberculeux – – – … … … Signes neurologiques focaux présents – – – … … … Température ° C – … … … – … … … Occurrence de crises – – Pas de dexaméthasone: traitement – – & lt; – … … … Plasma sodique par mmol / Le – … … … … … & lt; … … & lt; Plasma sodique, vs mmol / L – … … … … – … – … Plasma sodique, vs mmol / L – … … … … – … – … Cellules de numération lymphocytaire du LCR / μLd – & lt; – & lt; – – Protéine CSF g / Ld – … … … – … … … LCR glucose mmol / L – … … … – … … … Rapport du LCR au sang glucosé – … … … – … … … Tuberculose miliaire présente sur la radiographie thoracique – … … … – … … … Cellules CD du sang périphérique / μLd … … … … … … – – Recevant l’ART à l’enrôlement … … … … … … – … … … Cohorte Intensifié l’essai … … … … … … … … … Dexamethasone – … … … – – & lt; Essai de fluoroquinolone – … … … … … … … … … … TBM cohorte de VIH … … … … … … – & lt; – & lt; Essai de timing ART … … … … … … – & lt; – & lt; Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; CI, intervalle de confiance; LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; HR, hazard ratio MRC, Conseil de recherches médicales; Le modèle final pour la population non infectée par le VIH a été sélectionné en utilisant la méthode LASSO de rétrécissement et de sélection la moins absolue. Le modèle final de la population infectée par le VIH a été sélectionné à l’aide d’un modèle rétrospectif progressif. et les valeurs de P pour les modèles finaux ne tiennent pas compte de l’incertitude de la sélection du modèle. Le niveau I du CRm est défini comme le score GCS de Glasgow sur l’échelle de Coma sans signes neurologiques focaux; grade II, score GCS -, ou avec des signes neurologiques focaux; grade III, score GCS ≤dHR par multiplication par le nombre de sujets infectés par le VIH, l’effet des taux de sodium sur les taux de mortalité était significativement non linéaire et modélisé avec une fonction spline cubique restreinte avec df Pour simplifier l’interprétation des coefficients de régression correspondants, Dans la population infectée par le VIH, on se base sur des tests de Wald globaux de la fonction spline cubique restreinte. View LargeIn sujets non infectés par le VIH, âge avancé, tuberculose antérieure, ne recevant pas de dexaméthasone et neurologique focal focalisé. Les signes étaient des prédicteurs supplémentaires d’un risque de mortalité plus élevé. Le taux de mortalité a été augmenté de & gt;% chez les patients tuberculeux antérieurs et ceux avec des signes neurologiques focaux, et presque doublé chez les patients non traités par dexaméthasone. , le nombre de cellules CD dans le sang périphérique inférieur, et le sodium plasmatique anormal ont été Les taux de sodium diminués et élevés ont été associés à un taux de mortalité prédictif plus élevé que les valeurs de valeur intermédiaire. Le traitement antirétroviral continu à l’inclusion a été associé à un résultat plus favorable en analyse univariée. Tableau complémentaire S mais n’était plus significativement associée à la survie après ajustement pour d’autres facteurs Il n’y avait aucune évidence claire que l’âge a modifié l’effet de n’importe quel autre prédicteur test d’interaction global, P = dans VIH-non infecté et P = sujets HIV-infectés

Validation du modèle

Les modèles finaux ont montré une bonne discrimination entre les survivants TBM et les décès au cours des mois; Les AUC correspondantes dans la validation interne corrigée pour le surajustement étaient dans la population non infectée par le VIH et dans la population infectée par le VIH. Tableau L’addition de la résistance aux médicaments comme covariable n’entraînait qu’une légère discrimination du modèle, les valeurs de l’AUC

Tableau Discrimination des modèles candidats de mortalité par méningite tuberculeuse par le virus de l’immunodéficience humaine Population mesurée par aire sous la courbe au mois Validation interne Validation temporelle: AUC% IC AUC% ICA optimisée-Corrigée AUCb Population non infectée par le VIH Modèle complet – – Modèle sélectionné par sélection par modèles rétrogrades – – Modèle sélectionné par la méthode LASSO – – Classification MRC – – GCS – – Population infectée par le VIH Modèle complet – – Modèle sélectionné par sélection par modèle rétrograde par étapes – – Modèle sélectionné par méthode LASSO – – Classification MRC – – GCS – – Validation interne du modèle Validation temporelle: AUC% CI AUC% Apparence CIA Optimisme-Corrigé AUCb Population non infectée par le VIH Modèle complet – – Modèle sélectionné par sélection de modèle rétrograde – – Modèle sélectionné par LASSO meth odc – – MRC noté – – GCS – – Population infectée par le VIH Modèle complet – – Modèle sélectionné par sélection ascendante du modèle par étapesc – – Modèle sélectionné par la méthode LASSO – – Classification MRC – – GCS – – Abréviations: ASC, surface sous cumulative / courbe dynamique de fonctionnement du récepteur; CI, intervalle de confiance; GCS, Glasgow Coma Scale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LASSO, opérateur de rétrécissement et de sélection le moins absolu; MRC, Medical Research CouncilaPerformance estimée directement à partir des ensembles de données imputés originaux utilisés pour développer les modèles de prédiction bRégularité ajustée pour le suroptimisme grâce à la validation bootstrap internecModèle simplifié définitifDMRC de niveau I est défini comme score GCS sans signes neurologiques focaux; grade II, score GCS -, ou avec des signes neurologiques focaux; et score III, score GCS ≤View Large Dans la validation interne, les modèles ont montré une bonne concordance entre la mortalité prédite et la mortalité observée. Figures supplémentaires SA et SC En validation temporelle, l’étalonnage dans les groupes non infectés par le VIH reste satisfaisant Les figures précédentes SB et SDFigure montrent des courbes de survie prédites des modèles simplifiés finaux dans les groupes à risque définis en utilisant des seuils aux th, th, th centiles de l’indice pronostique généré par ces modèles. Ils montrent une forte séparation pronostique entre les strates de risque, un bon accord entre les courbes de survie prédites et les estimations de Kaplan-Meier dans l’ensemble des données, et une surestimation légère à substantielle de la validation temporelle chez les sujets non infectés par le VIH.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Comparaison entre la survie prédite avec les modèles finaux et les estimations de Kaplan-Meier observées Les groupes de risque sont définis en utilisant des seuils aux th, th et th centiles de l’indice pronostique générés par les modèles finaux définissant «bien», «assez». bons, «assez pauvres» et «pauvres» sous-groupes pronostiques Une population TBM non infectée par le VIH, validation temporelle; B population TBM infectée par le VIH, validation temporelle; C population TBM non infectée par le VIH, toutes les données imputées à plusieurs reprises; D Population TBM infectée par le VIH, toutes les données imputées à multiples impulsions Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; KM, Kaplan-Meier; TBM, méningite tuberculeuse Figure View largeDownload slideComparaison entre la survie prédite avec les modèles finaux et les estimations de Kaplan-Meier observées Les groupes de risque sont définis en utilisant les seuils de coupure aux th, th et th centiles de l’indice pronostique , “Assez bon”, “assez pauvre”, et “pauvres” sous-groupes pronostiques Une population TBM non infectée par le VIH, validation temporelle; B population TBM infectée par le VIH, validation temporelle; C population TBM non infectée par le VIH, toutes les données imputées à plusieurs reprises; D Population TBM infectée par le VIH, toutes les données imputées à multiples impulsions Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; KM, Kaplan-Meier; TBM, méningite tuberculeuse

Comparaison des modèles pronostiques avec le grade MRC et GCS seul

Les courbes ROC correspondantes pour le grade MRC, le score GCS et les modèles finaux sont montrées dans la figure. La note MRC et la note GCS étaient clairement inférieures aux modèles multivariables développés en termes de discrimination. pour toutes les comparaisons, P & lt; pour les tests d’égalité entre les valeurs de l’ASC, alors que la discrimination ne différait pas significativement entre le grade MRC et le score GCS P = chez les sujets non infectés par le VIH et P = chez les sujets infectés par le VIH

Figure Vue largeTéléchargementCourbe cumulative / dynamique courbes caractéristiques fonctionnelles du récepteur Estimation évidente des taux de mortalité évalués à mois pour le modèle pronostique final, score de Glasgow Coma Scale, et grade MRC dans les populations de méningite tuberculeuse avec ou sans infection par le virus de l’immunodéficience humaine. I est défini comme score GCS sans signes neurologiques focaux; grade II, score GCS -, ou avec des signes neurologiques focaux; grade III, score GCS ≤ Population TBM non infectée par le VIH; B Population TBM infectée par le VIH Abréviations: GCS, Glasgow Coma Scale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MRC, Conseil de recherches médicales; TBM, méningite tuberculeuseFigure View largeTélécharger diapositiveCaractéristiques cumulées du récepteur cumulatif / dynamique estimation apparente des taux de mortalité évalués à mois pour le modèle pronostique final, score de GCS à l’échelle de Glasgow, et grade MRC dans les populations de méningite tuberculeuse avec ou sans virus de l’immunodéficience humaine. infection MRC de grade I est défini comme score GCS sans signes neurologiques focaux; grade II, score GCS -, ou avec des signes neurologiques focaux; grade III, score GCS ≤ Population TBM non infectée par le VIH; B Population TBM infectée par le VIH Abréviations: GCS, Glasgow Coma Scale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MRC, Conseil de recherches médicales; TBM, méningite tuberculeuse

Nomogrammes et application Web pour la prédiction du taux de mortalité

La figure visualise les modèles finaux en tant que nomogrammes. Pour un usage clinique, ce modèle a également été implémenté en tant qu’application Web conviviale disponible sur https: // thaoleshinyappsio / tbmapp / Nous avons également généré des nomogrammes à utiliser lorsque des informations de résistance sont disponibles. , pour la création du nomogramme et de l’application Web dans la population infectée par le VIH, la variable de cohorte a été choisie comme notre essai le plus récent , car elle est la plus pertinente pour la prévision future

Figure Vue grandDownload slideNomogrammes pour la prédiction de mortalité par mois basée sur les modèles pronostiques finaux pour les populations de méningite tuberculeuse sans A ou avec l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine B VIH Pour obtenir une prédiction, localisez la valeur de chaque prédicteur sur la ligne de variable correspondante. les points correspondants assignés sur l’échelle, et additionner tous ces points à un score total. Ensuite, lire le résultat sur l’échelle des «points totaux» et sa prédiction correspondante ci-dessous. Pour la population infectée par le VIH, la variable de cohorte a été choisie essai récent , parce que c’est le plus pertinent pour la future prédiction. Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MRC, Conseil de recherches médicales; TBM, méningite tuberculeuseFigure Voir grandTélécharger slideNomogrammes pour la prédiction de la mortalité par mois basée sur les modèles pronostiques finaux pour les populations de méningite tuberculeuse sans A ou avec le virus de l’immunodéficience humaine B Infection VIH Pour calculer une prédiction, localiser la valeur de chaque prédicteur sur la variable correspondante lire le résultat sur l’échelle des «points totaux» et sa prédiction correspondante ci-dessous. Pour la population infectée par le VIH, la variable de cohorte a été choisie. comme l’essai le plus récent , parce que c’est le plus pertinent pour la future prédiction. Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MRC, Conseil de recherches médicales; TBM, méningite tuberculeuse

DISCUSSION

Le nombre de cellules MRC évaluant la gravité de la déficience neurologique et de nombreuses études ont montré sa forte association avec des résultats médiocres La valeur prédictive de la numération lymphocytaire inférieure du LCR est intrigante D’autres ont récemment constaté que Le nombre de neutrophiles dans le LCR prédit la mort par TBM ; Les deux facteurs indiquent que l’importance de la neuroinflammation dans la détermination des résultats du TBM est mal comprise. Les facteurs de risque supplémentaires de mortalité chez les patients non infectés par le VIH étaient les suivants: âge avancé, antécédents de tuberculose, absence de dexaméthasone et signes neurologiques focaux. Ces résultats concordent avec les résultats d’études publiées antérieurement en Inde , à Hong Kong , à Taiwan , en Turquie , en Afrique du Sud , et Brésil L’inclusion de différents prédicteurs dans les populations VIH peut suggérer des différences importantes dans la pathogenèse et les résultats entre ces sous-groupes. L’analyse principale n’incluait pas la pharmacorésistance comme covariable car cette information n’est souvent pas disponible à l’inscription. relativement peu d’amélioration de la performance du modèle, en particulier chez les patients non infectés par le VIH. d sujets Cependant, nous notons que la faible prévalence dans notre cohorte de tuberculose multirésistante, un prédicteur important de mauvais résultats dans TBM , peut avoir contribué à cette conclusionLes modèles de prédiction finale ont été soigneusement élaborés et validés avec des méthodes statistiques appropriées. Ils ont montré une bonne discrimination entre les survivants TBM et les patients décédés en validation interne et temporelle, avec une amélioration substantielle par rapport au score MRC ou GCS seul. Bien que nos modèles aient un excellent étalonnage interne, ils ont surestimé les taux de mortalité en validation temporelle. Cette surestimation a été légère chez les sujets non infectés par le VIH, mais substantielle chez les sujets infectés par le VIH. Elle peut s’expliquer par des améliorations dans le traitement, en particulier la disponibilité du traitement antirétroviral et le traitement des patients. des soins de soutien au fil du temps Fait important, parce que l’ART n’est pas devenu largement disponible au Vietnam jusqu’à et recevant un TAR était un critère d’exclusion pour l’essai de calendrier ART, l’essai de traitement intensifié était la seule étude qui incluait des sujets recevant un TAR au diagnostic TBM. Par conséquent, l’effet de TAR a été négligé. peut avoir contribué à la surestimation observée L’hétérogénéité temporelle a été abordée en incluant la cohorte comme covariable dans les modèles de régression statistique La survie des futurs patients devrait être proche des prévisions ajustées à notre étude la plus récenteNotre étude a plusieurs limites, principalement en raison des caractéristiques Premièrement, le lactate de CSF, qui peut être un facteur de risque important , n’a pas été pris en compte dans notre modèle final car il manquait dans% des sujets. Des études antérieures ont suggéré que le génotype leucotriène A hydrolase LTAH est un déterminant de la réponse inflammatoire chez les adultes non infectés par le VIH avec TBM et par conséquent pourrait prédire qui bénéficie d’adjuncti Étant donné que les informations du génotype LTAH n’étaient pas disponibles pour toutes les études incluses, nous n’avons pas pris en compte cette covariable dans nos analyses. Troisièmement, les modèles ont été développés et validés sur la base de la TBM. Il serait donc souhaitable de valider et éventuellement d’améliorer nos modèles dans une base de données externe indépendante Enfin, nos modèles incluaient uniquement les facteurs de risque disponibles au diagnostic TBM Cependant, les changements de biomarqueurs mesurés de manière répétée au cours de la maladie peut contenir des informations importantes qui pourraient permettre de mettre à jour et d’améliorer un pronostic initial pendant le traitement de la tuberculose La valeur de ces biomarqueurs mesurés longitudinalement sera examinée dans un futur projet de recherche. Nos modèles finaux ont été présentés sous forme de nomogrammes et implémentés dans un calculatrice https: // thaoleshinyappsio / tbmapp / pour utilisation en clinique Pratique pour améliorer la stratification pronostique chez les patients TBM Les patients à haut risque pourraient être identifiés précocement et suivis de manière plus stricte pour recevoir des conseils appropriés ou des soins de soutien, ou être enrôlés dans de futurs essais cliniques explorant de nouveaux traitements ciblés sur les modèles sévères. Les modèles pronostiques définitifs incluaient des variables habituellement disponibles pour les patients avec TBM Dans l’ensemble, nos modèles de prédiction ont une bonne discrimination et une bonne performance d’étalonnage, et ils ont nettement surpassé le score de MRC.

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les médecins et infirmières de l’hôpital Pham Ngoc Thach et de l’hôpital pour les maladies tropicales pour leurs soins attentifs aux patients, ainsi que le personnel de l’Unité des essais cliniques et du groupe Tuberculose de l’Unité de recherche clinique de l’Université d’Oxford. ; Nous remercions également tous les patients et leurs proches pour leur participation aux études incluses. Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Académie des sciences médicales et la Fondation pour la recherche clinique de la Fondation pour la santé à MET, le Centre de recherche biomédicale MET de Cambridge. et un numéro de subvention du Wellcome Trust Intermediate Fellowship WTMA à JDPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgué