Mental Lorsque la thérapie antifongique primaire échoue

Lorsque la thérapie antifongique primaire échoue

Le pronostic des personnes atteintes d’infections fongiques invasives s’est amélioré au cours des dernières décennies grâce au développement de nouveaux outils diagnostiques, à une meilleure compréhension de l’épidémiologie et des facteurs pronostiques de ces infections et à la disponibilité de nouveaux agents antifongiques. un problème clinique important Lorsque cela se produit, le clinicien est tenté d’attribuer l’échec thérapeutique à une résistance médicamenteuse spécifique, puis de changer de traitement ou d’ajouter un autre médicament antifongique au régime. Cependant, d’autres facteurs peuvent jouer un rôle encore plus important dans l’échec du traitement antifongique. facteurs de l’hôte, faible concentration du médicament sur le site de l’infection, toxicité des médicaments, mauvais diagnostic et erreur de diagnostic en raison de l’apparition de la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire Dans cette revue, nous discutons le diagnostic différentiel et la gestion de l’échec du traitement antifongique invasif mycoses, pour aider les cliniciens à apprécier la signification de p échec de la thérapie antifongique rimary

Infections fongiques invasives Les IFI sont devenues une complication majeure dans la pratique médicale; ils surviennent dans différents contextes cliniques, tels que la greffe de cellules souches hématopoïétiques, la transplantation d’organes solides, le cancer et le SIDA, ainsi que les patients gravement hospitalisés dans les unités de soins intensifs et les nouveau-nés Les IFI ont un impact majeur sur les résultats. morbidité et mortalité Parallèlement à l’augmentation de l’incidence des IFI, de nouvelles options thérapeutiques antifongiques sont disponibles depuis les s, y compris les préparations lipidiques d’amphotéricine B, de nouveaux azoles et les échinocandines La disponibilité de ces nouveaux agents, une meilleure compréhension de l’épidémiologie facteurs pronostiques de ces infections, et le développement de nouveaux outils diagnostiques ont contribué à une amélioration de la prise en charge des IFI. Cependant, même avec ces progrès, l’échec thérapeutique reste un problème clinique important , survenant chez% -% des patients candidose invasive , chez% -% des patients atteints d’aspergillose invasive IA , et chez% -% des patients atteints de fusari envahissante osis Ces chiffres peuvent varier en fonction de la définition de l’échec, de l’évolution de la maladie sous-jacente et de la population spécifique, mais quel que soit le chiffre le plus précis, les taux d’échec du traitement antifongique restent importants. Cependant, la résistance directe d’une souche fongique aux médicaments antifongiques ne représente qu’une explication de l’échec de la thérapie, et d’autres facteurs liés à la maladie sous-jacente et / ou au statut immunitaire de l’hôte, Par conséquent, nous avons examiné l’incidence, le diagnostic différentiel et la gestion de l’échec du traitement antifongique dans le traitement des IFI, pour aider les cliniciens à apprécier l’importance de l’échec de la thérapie antifongique primaire

Définition de l’échec du traitement antifongique

Un échec du traitement antifongique doit être envisagé chez tout patient présentant une progression clinique d’un IFI malgré l’utilisation d’un traitement antifongique. Cependant, une définition précise de l’échec du traitement antifongique est parfois difficile car les signes cliniques et les symptômes d’une IFI peuvent être non spécifiques. l’utilisation de ces paramètres cliniques pour caractériser l’échec thérapeutique peut conduire à des interprétations erronées. Par exemple, une fièvre persistante et une hypotension malgré un traitement antifongique chez un patient candidémique admis en réanimation ne sont pas nécessairement synonymes d’échec thérapeutique, car ces manifestations peuvent également être attribuables à d’autres facteurs, tels que les infections concomitantes, les conditions médicales sous-jacentes, et les comorbidités Dans d’autres contextes, la présence du syndrome inflammatoire reconstitution immunitaire IRIS peut entraîner une exacerbation des manifestations inflammatoires de l’infection et l’interprétation erronée de l’échec médicamenteux. quand le diagnostic osis est basé sur un résultat de culture positif et les résultats de cultures supplémentaires restent positifs Cependant, en raison de la faible sensibilité générale des cultures dans le diagnostic des IFI, les résultats de culture négatifs ne signifient pas nécessairement que le patient répond au traitement; Inversement, chez certains patients présentant une atteinte tissulaire, il peut être difficile d’obtenir des échantillons supplémentaires pour la culture ou l’examen histopathologique. Dans certains cas, les tests sérologiques peuvent aider à évaluer clinique. En outre, des données récentes suggèrent que des taux de galactomannane sérique élevés et persistants peuvent être corrélés avec l’échec du traitement en IA Un autre problème qui complique le diagnostic de l’échec du traitement est qu’il n’y a pas de Il est probable que la réponse au traitement de la candidémie soit plus rapide que celle de la SAI. Les essais cliniques randomisés de la plupart des concepts de réussite et d’échec de la thérapie antifongique sont attendus. médicaments antifongiques ou dans des études de thérapie de sauvetage Howe Même dans ces études, différents critères sont utilisés, notamment dans le choix du moment de l’évaluation du succès. Par exemple, dans la majorité des études sur la candidémie, bien que le succès ait été défini comme réponse clinique et microbiologique, l’évaluation finale La figure présente une liste de questions pouvant aider à aborder l’évaluation de l’échec du traitement antifongique. À partir de cette liste, nous pouvons suggérer une définition de l’échec du traitement antifongique comme diagnostic de l’exclusion. , comme suit: persistance des manifestations cliniques de l’infection à un moment approprié pour une infection donnée, par exemple, semaines de candidémie et semaines d’AI, diagnostic primaire confirmé, surinfection ou infection mixte exclue, dosage et choix du médicament antifongique correct, mauvaise alimentation vasculaire exclu, par exemple, abcès, corps étranger et tissu nécrotique, IRIS exclu

Figure vue grandDownload slideApproche à l’évaluation de l’échec de la thérapie antifongique G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; PET, tomographie par émission de positons; SOT, transplantation d’organes solidesFigure View largeTélécharger slideApproche à l’évaluation de l’échec d’un traitement antifongique G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; PET, tomographie par émission de positons; SOT, greffe d’organe solide

Fréquence de l’échec de la thérapie

Avec les limitations dans les définitions de l’échec du traitement antifongique, il est difficile d’évaluer sa fréquence. Par exemple, pour les essais de candidémie mentionnés ci-dessus, le taux d’échec rapporté était de% -% lorsque le succès était évalué en fin de traitement [ ],% -% après traitement intraveineux ,% -% avec analyse du temps de succès ,% -% au jour du traitement , et% lorsque la réponse clinique a été évaluée après des semaines de traitement Le taux global d’échec du traitement par voriconazole était de% mais était% parmi les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques Dans les évaluations finales des échecs thérapeutiques, des différences substantielles dans certains groupes à risque reflètent le fort impact des défenses de l’hôte. / ou maladie sous-jacente sur le pronostic

Diagnostic différentiel de l’échec du traitement

Les facteurs hôtes sont les facteurs pronostiques les plus forts pour les IFI et sont la cause la plus fréquente d’échec thérapeutique. Ces facteurs reflètent soit la santé générale du patient influencée par la maladie sous-jacente et ses comorbidités, soit l’état net de la maladie. immunosuppression Dans la candidémie, différents scores de sévérité de la maladie se sont révélés être des prédicteurs indépendants de mauvais pronostic [, -] Chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques, la neutropénie persistante est un prédicteur de mauvais résultats dans différentes IFI [,,,] et les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, les marqueurs de substitution de l’immunosuppression sévère, par exemple, la réception de corticostéroïdes, la maladie du greffon contre l’hôte, et la monocytopénie sont des facteurs pronostiques importants

Néanmoins, en dépit de ces limites, il existe des rapports d’infection dus à des isolats qui développent une résistance après une exposition à des médicaments antifongiques. L’association la plus fréquente est l’utilisation antérieure d’azoles et d’infections dues à Candida glabrata des CMI des isolats d’espèces Candida aux échinocandines chez les patients recevant la caspofongine et des espèces Aspergillus qui développent une résistance multizole après une exposition prolongée aux azoles Cependant, des tests de sensibilité systématiques des isolats séquentiels d’Aspergillus fumigatus le développement d’une résistance directe pendant le traitement par l’amphotéricine B est rare En ce qui concerne Cryptococcus neoformans, une étude récente a montré que le pourcentage de rechutes de méningites à cryptocoque traitées avec le fluconazole était positif pour les isolats ayant une sensibilité réduite au fluconazole mais peut avoir été associé à la largep lire l’exposition aux azoles chez une population sévèrement immunodépriméeAccès du médicament au site de l’infection Une autre raison de l’échec du traitement antifongique est une infection survenant à un site corporel connu pour être difficile pour l’éradication fongique, comme certaines infections endovasculaires comme l’endocardite, la thrombophlébite septique , ostéomyélite et endophtalmie, infection du système nerveux central, certains abcès des tissus profonds et infection associée à du matériel prothétique, avec formation de biofilms. La plupart de ces infections se caractérisent par une faible concentration du médicament sur le site d’infection, en raison des caractéristiques pharmacocinétiques et / ou pharmacodynamiques du médicament contre les infections du SNC, l’endophtalmie et l’ostéomyélite, la formation de biofilms pour l’endocardite, la thrombophlébite et l’infection du matériel prothétique, ou l’insuffisance vasculaire pour les abcès et les tissus nécrosés. ces facteurs sont présents, ce qui peut amplifier les difficultés de succès En effet, les échinocandines et les polyènes lipidiques semblent posséder plus d’activité contre les levures biofilms que les azoles. Le traitement des infections associées aux dispositifs médicaux échoue fréquemment avec la thérapie antifongique seule et nécessite généralement l’enlèvement du dispositif Pour cette raison, lorsque le traitement antifongique primaire échoue, le clinicien doit considérer chaque dispositif médical utilisé dans les soins cinétique de la drogue Une faible concentration du médicament sur le site d’infection peut être causée par un métabolisme rapide des médicaments , des interactions médicamenteuses qui réduisent l’absorption orale ou augmentent le métabolisme des médicaments , ou simplement une dose inadéquate pour le médicament pyélonéphrite. taille du patient, et / ou des dysfonctionnements d’organes En ce qui concerne la dose antifongique, la dose habituelle de fluconazole de mg / jour pour le traitement de la candidose invasive peut être inadéquate si l’infection est causée par certaines souches de C glabrata Il n’existe pas non plus de recommandations précises pour la dose adéquate d’amphotéricine B Par exemple, une étude récente comparant mg ​​/ kg / jour mg / kg / jour d’amphotéricine B liposomale pour le traitement de l’IA n’a étonnamment pas montré de supériorité pour le bras à forte dose Néanmoins, dans la plupart des cas, les cliniciens augmentent la dose d’une formulation lipidique d’amphotéricine. B lorsque le patient ne répond pas aux doses initiales de traitement En ce qui concerne les échinocandines, une étude de la candidémie n’a pas montré de différences de taux de réponse entre les doses de micafungine mg / jour et mg / jour et celle de caspofungine mg / jour. certains isolats de Candida albicans présentent une croissance paradoxale in vitro et in vivo lorsqu’ils sont exposés à de fortes concentrations de caspofongine La signification clinique de ces observations in vitro est non. Par conséquent, il reste peu de données qui soutiennent l’augmentation de la dose d’un médicament antifongique à des niveaux très élevés comme une stratégie pour améliorer le résultat après l’échec initial de la thérapie pour IFIs, malgré l’acceptation généralisée de cette stratégie D’autre part, dans enfants, il est plus probable que l’échec du traitement antifongique soit causé par une dose inadéquate, car en général, la clairance de ces médicaments chez les enfants est plus élevée que chez les adultes et la dose optimale de nombreux agents antifongiques chez les enfants n’est pas bien établie. ] et est probablement insuffisante avec l’utilisation des lignes directrices adultesTable montre une liste des interactions médicamenteuses qui peuvent réduire considérablement la concentration sérique de médicaments antifongiques, ainsi que les actions recommandées pour chaque situation La plupart des interactions médicamenteuses se produisent avec les azoles [, – ], et les interactions qui peuvent compromettre le traitement de l’IFI impliquent rarement les autres classes de médicaments antifongiques, à l’exception de la caspofungine

Vue de la table grandDownloadable slideDrugs qui diminuent significativement les taux sériques d’agents antifongiquesTable View largeTélécharger slideDrogues qui diminuent significativement les niveaux sériques d’agents antifongiquesUn autre domaine important pour l’échec du médicament antifongique est la toxicité pour les organes Ce facteur peut prendre la forme d’interactions médicamenteuses dans lesquelles un azole peut augmenter du tacrolimus ou de la cyclosporine pour diriger les niveaux toxiques dans le rein ou le système hématopoïétique D’un autre côté, les médicaments antifongiques peuvent avoir une toxicité directe sur les organes de l’hôte; l’exemple le plus significatif est l’insuffisance rénale associée à l’amphotéricine B Diagnostic erroné ou infection mixte Un facteur critique qui doit être vérifié lorsque le patient ne répond pas au traitement est de savoir s’il y a eu un mauvais diagnostic Certaines IFI ont des présentations cliniques similaires Un exemple typique est la zygomycose chez les patients neutropéniques, avec son tableau clinique similaire à celui de l’IA, avec des nodules pulmonaires et un signe halo Dans ce contexte, si le voriconazole est initié empiriquement sur la base d’un signe halo et d’une neutropénie persistante, L’état du patient ne s’améliorera pas Le même scénario clinique est vrai pour un diagnostic tissulaire d’une hyalohyphomycose causée par une souche résistante. L’absence de réponse au traitement primaire doit donc inciter le médecin à réévaluer le diagnostic et à confirmer l’identification du champignon. Techniques basées sur la PCR dans des échantillons histopathologiques si les spécimens de culture ne sont pas disponibles ou fai Enfin, l’infection mixte peut être causée par une infection mixte Il n’est pas rare que le patient sévèrement immunodéprimé ait une combinaison d’infections bactériennes et fongiques , d’infections virales et fongiques ou même d’infection causée par différents pathogènes fongiques Dans ce contexte, traiter uniquement l’infection peut donner une impression d’échec du traitement médicamenteux antifongique

Gestion de l’échec du traitement antifongique

La gestion de l’échec du traitement antifongique est paradoxalement à la fois simple et complexe. La partie la plus simple est de poser une série de questions La thérapie du patient est-elle vraiment défaillante Avons-nous des biomarqueurs, des radiographies, des cultures et / ou des preuves histopathologiques? ou trop Qu’est-ce qui se passe cliniquement avec la maladie sous-jacente Avons-nous des résultats de tests de sensibilité in vitro Connaissons-nous l’évolution naturelle de l’infection avec les espèces fongiques identifiées? Y a-t-il des problèmes d’administration de médicaments antifongiques? Interactions médicamenteuses et / ou site d’infection Avons-nous donné à la thérapie une durée appropriée avant d’évaluer l’échec? Il n’existe pas de plan précis pour la prise en charge des échecs antifongiques. La condition est hétérogène et dépendante, mais certains principes sont utiles La plupart des échecs de la thérapie antifongique sont liés à la maladie sous-jacente mal contrôlée L’évaluation de la gestion de la maladie sous-jacente et de son impact sur les IFI est essentielle. Les cliniciens doivent s’efforcer de démontrer l’absence d’élimination des champignons viables dans les cultures tissulaires ou fluides, la diminution ou l’élimination des biomarqueurs fongiques et / ou des preuves histopathologiques. l’élimination des espèces fongiques du tissu Il est nécessaire de réévaluer, avec la mesure des taux de médicaments dans le sang, les médicaments antifongiques administrés et un besoin d’optimisation de l’état immunitaire net en réduisant le nombre de médicaments immunosuppresseurs ou en ajoutant des modulateurs immunitaires. foci est une décision «de chevet», mais pour le patient qui subit un échec thérapeutique, l’ablation chirurgicale du tissu nécrotique infecté peut être nécessaire. En outre, l’élimination de tous les corps étrangers sur le site de l’infection est encouragée. nouvelle classe antifongique de médicaments peut être en ordre En outre, selon les circonstances Les thérapies de rattrapage peuvent être envisagées pour la thérapie de sauvetage, bien que des études robustes soutenant l’association médicamenteuse restent faibles Les problèmes de prise en charge thérapeutique pour l’échec de traitement de plusieurs espèces fongiques spécifiques sont présentés dans le tableau. exprimer, dans la plupart des cas, notre opinion

Table View largeTélécharger slide Problèmes de gestion de la thérapie en cas d’échec du traitement par des infections fongiques spécifiquesTable View largeTélécharger la diapositive Problèmes de gestion de la thérapie en cas d’échec du traitement par des infections fongiques spécifiques

Discussion

L’échec du traitement antifongique est fréquent dans les IFI Le clinicien attribue fréquemment l’échec du traitement à une résistance médicamenteuse spécifique, puis modifie la thérapie ou ajoute un autre médicament antifongique au régime. Cependant, la résistance directe est rare et d’autres facteurs liés à la maladie sous-jacente et / ou au statut immunitaire. et la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments peuvent jouer un plus grand rôle dans l’échec du traitement antifongique L’identification des raisons les plus probables de l’échec est une tâche difficile mais essentielle pour l’amélioration des résultats

Remerciements

MN a reçu des subventions de recherche, des honoraires de consultation et des honoraires de Pfizer, Astellas, Schering-Plough et Merck La JRP a reçu des subventions de recherche, des honoraires de consultation et des honoraires de la part de Pfizer, Astellas et Schering-Plough. Pfizer, Astellas, Schering-Plough, Enzon et Merck