Médecine interne Le télaprévir au commutateur de bocéprévir souligne le manque de réactivité croisée

Le télaprévir au commutateur de bocéprévir souligne le manque de réactivité croisée

Les inhibiteurs de la protéase virale de l’hépatite C augmentent les taux de réponse virologique soutenue comparativement à l’interféron et à la ribavirine, mais ajoutent également des effets secondaires. Le télaprévir et le bocéprévir sont structurellement similaires et partagent des mutations résistantes.

virus de l’hépatite C, télaprévir, bocéprévir, toxicité, durée Le génotype du VHC du virus de l’hépatite C a toujours été difficile à traiter, avec des taux de réussite des essais cliniques d’interféron pégylé et de ribavirine nettement inférieurs à ceux des génotypes ou SVR. Les nouveaux inhibiteurs de la protéase sont de plus en plus efficaces, mais les effets secondaires peuvent entraîner des interruptions et des échecs thérapeutiques. Chez les patients non cirrhotiques naïfs, une réponse virologique soutenue de% et de% a été démontrée pour les régimes à base de télaprévir et de bocéprévir. Cependant, dans une étude,% des patients recevant le télaprévir ont eu une éruption cutanée,% ont éprouvé des douleurs anormales, des douleurs ou un prurit, et% ont interrompu prématurément le traitement en raison d’effets secondaires, comparativement à seulement% dans le groupe placebo. associés au télaprévir ne nécessitent pas l’arrêt du télaprévir,% des patients développent une éruption sévère qui nécessite l’arrêt du télaprévir éosinophilie liée à la drogue et maladie systémique sévère DRESS et syndrome de Stevens-Johnson Les SJS sont des réactions potentiellement mortelles qui surviennent rarement avec le télaprévir Le point de transition des réactions tolérables au pronostic vital est indistinct. Le télaprévir et le bocéprévir sont tous deux des α-cétoamides linéaires avec des similarités moléculaires frappantes Une réaction croisée est possible, en particulier lors de la substitution d’un inhibiteur de la protéase par un médicament similaire à celui d’un inhibiteur de la protéase. Les β-lactamines peuvent présenter une réactivité croisée ou un mimétisme moléculaire. Si le télaprévir est arrêté avant la semaine, l’effet sur la RVS et la durée optimale du traitement devient incertain. Alors que la thérapie guidée par la réponse peut mener à la RVS en mois, même les mois peuvent être inaccessibles pour les patients. éprouver des effets secondaires Cependant, la modélisation cinétique virale suggère que seules des semaines Le traitement T / P / R par télaprévir / peginterféron / ribavirine peut être suffisant chez les patients conformes si le déclin viral est rapide Cette étude de modélisation est le résultat du bras de la semaine de l’étude PROVE sur le télaprévir, suggérant que & lt; semaines de traitement n’est pas optimale pour tous les patients Nous présentons ici un patient avec une éruption du télaprévir et une éosinophilie, qui ont eu des effets secondaires dermatologiques après le passage au bocéprévir et qui ont obtenu une RVS avec seulement des semaines de traitement.

RAPPORT DE CAS

Le patient était un homme blanc d’un an avec une infection chronique à l’hépatite C de & gt; Il a été un traitement naïf et obèse indice de masse corporelle = kg / m Une biopsie du foie années antérieures ont montré cicatrisation de grade et l’inflammation stade Les laboratoires de base ont montré un niveau d’alanine aminotransférase de normale, -, le niveau d’hémoglobine normale , Et un niveau normal de créatinine, et le test interleukine B IL-B à rs a révélé qu’il était hétérozygote C / T La charge virale initiale du patient était de 1 000 UI / mL de Cobas TaqMan et typée comme génotype b pour la séquence du gène de la protéase. le patient a commencé le traitement pour le VHC avec mg de télaprévir toutes les heures, ug peginterféron chaque semaine, et mg ribavirine tous les jours T / P / RAfter jours de T / P / R, le patient a développé une éruption cutanée sur ses jambes et son abdomen Il n’a pas eu de fièvre, pas de lésions vésiculaires et pas de lésions de la muqueuse suggérant une réaction médicamenteuse compliquée. Parce que son éruption était légère, tous les médicaments ont continué. L’éruption a été traitée de façon conservatrice. avec de la crème de cortisone topique% et de la diphenhydramine par voie orale selon les besoins pour le prurit

Figure Voir grandDownload slideCase Jours de rougeur du patient en cours de traitementFigure Vue grandDownload slideCase jours de éruption du patient en cours de traitementAprès des semaines de T / P / R, le patient a développé une douleur et des saignements rectaux sévères. de ses éosinophiles a révélé une augmentation du nombre absolu d’éosinophiles. Malgré des mesures conservatrices, des bains de siège, des crèmes hémorroïdaires, la douleur rectale du patient est devenue intolérable. A ce stade, le patient voulait arrêter le télaprévir; cependant, ses chances d’obtenir une RVS en bithérapie étaient jugées sous-optimales en raison de son polymorphisme C / T ILB. Par conséquent, il a été remplacé par le télaprévir et le bocéprévir par le peginterféron et la ribavirine B / P / RA. le télaprévir a été interrompu pour éviter une interruption du traitement par les inhibiteurs de la protéase. Malgré l’utilisation continue d’un inhibiteur de protéase similaire sur le plan chimique, les démangeaisons, les éruptions cutanées et la douleur anale ont disparu au cours du traitement. Autre que l’anémie légère hémoglobine nadir, il n’a pas développé de problèmes clairement associés à la bocéprévir. Au cours de la semaine de traitement, le patient a développé une aggravation des douleurs thoraciques, de l’essoufflement et de l’anxiété après les injections d’interféron. Le patient ne voulait pas commencer de nouveaux médicaments pour un traitement symptomatique En fin de compte, tous les médicaments ont été arrêtés après des semaines de traitement total pour les semaines de VHC T / P Les symptômes disparaissaient environ quelques jours après l’injection. / R et semaines B / P / R L’ARN du VHC est resté indétectable tout au long des semaines de traitement B / P / R et est resté négatif et des semaines après l’arrêt complet de la thérapie

DISCUSSION

Environ% des patients développeront une éruption cutanée avec le télaprévir, mais seulement un% des patients développent une éruption cutanée sévère Dans la plupart des cas, l’éruption est légère à modérée et le télaprévir peut être poursuivi sans danger . % de la surface corporelle, ou tout signe de SJS ou de DRESS, le télaprévir doit être arrêté immédiatement. Tableau supplémentaire Le patient ici n’avait pas encore de DRESS mais il était clairement intolérant au télaprévir avec une éruption cutanée persistante, une augmentation du nombre d’éosinophiles et Dans l’essai PROVE, les patients ayant reçu une trithérapie pendant seulement quelques semaines ont obtenu des taux de RVS d’environ [%]. Compte tenu de la race du patient et de l’haplotype IL-B C / T, sa probabilité de RVS était de D’un autre côté, le taux de RVS dans les haplotypes C / T pour le traitement à base de bocéprévir est de [%] En raison du risque de rechute potentielle en bithérapie, nous avons opté pour la bithérapie. t o allonger la durée de la trithérapie en échangeant le télaprévir contre le bocéprévir. Ce changement était à la fois sûr et efficace. Les effets secondaires du télaprévir se sont résorbés avec ce changement, il n’a pas eu d’effets secondaires croisés avec le bocéprévir. de la thérapie totale malgré son statut C / T IL-B Bien que nous ne pouvons pas exclure la possibilité que le patient aurait atteint SVR sans bocéprévir, cela aurait probablement nécessité & gt; semaines de traitement par interféron basé sur son polymorphisme IL-B C / T. Une divergence par rapport aux directives thérapeutiques actuelles des inhibiteurs de protéase est prise, la durée optimale de la thérapie devient incertaine Ce qui est clair est qu’une rechute virale environ% entre semaine et se produit lorsque le télaprévir est utilisé. aux lignes directrices actuelles, attribuables au télaprévir ne faisant plus partie du régime Parce que le télaprévir n’est pas approuvé pour & gt; En revanche, chez les patients qui sont passés du télaprévir au bocéprévir, le contrôle virologique peut être préservé. La durée optimale de l’inhibiteur de la protéase est prolongée. Dans ce cas, la durée combinée du traitement par inhibiteur de protéase chez ce patient, qui a obtenu une RVS, était de plusieurs semaines. Ce traitement est plus court qu’un traitement par bocéprévir à réponse hebdomadaire, mais plus long qu’une téléraprévir / une Dans l’essai PROVE Remarquablement, la quantité d’interféron nécessaire pour atteindre la RVS chez ce patient était des doses minimales, comparées aux doses ou plus dans la plupart des schémas thérapeutiquesRéaction virologique rapide RVR et ayant un virus génotype b plutôt que probablement permis à notre patient d’atteindre La RVS avec seulement des semaines de traitement Dans l’essai ADVANCE, la charge virale indétectable par RVR à des semaines était associée à une RVS, même si les patients n’avaient que peu de ks du télaprévir SVR chez% des patients avec RVR, comparé au% chez les patients avec virus détectable à semaines Dans le bras de la semaine et le bras de la semaine, la rechute virale était plus fréquente chez génotype a b Le génotype du patient Le génotype b nécessite des mutations pour la résistance aux inhibiteurs de la protéase, comparé au génotype a, qui nécessite seulement une mutation Bien qu’il existe un rapport de cas d’un génotype b répondant à la monothérapie au télaprévir , l’isolat de VHC rapporté ici n’avait pas la substitution QK suggérée comme potentiellement responsable du succès de la monothérapie Le traitement du VHC est long avec un profil d’effets secondaires revu ici La caractérisation génétique des échecs du traitement du VHC et les succès peuvent aider à prendre des décisions optimales. Durée du traitement Ce cas met en évidence le concept selon lequel chez les patients atteints de RVR, une substitution du télaprévir au bocéprévir peut être efficace en cas d’intolérance au médicament. Diminuez la durée du traitement nécessaire pour atteindre la RVS

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Bureau de Recherche et Développement, Laboratoire Biomédical Service R & D, Département des Anciens Combattants Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits potentiels de conflits d’intérêts que le les éditeurs considèrent pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués