Alimentation saine Le glyburide est anti-inflammatoire et associé à une mortalité réduite dans la mélioïdose

Le glyburide est anti-inflammatoire et associé à une mortalité réduite dans la mélioïdose

Contexte Les patients atteints de diabète sucré sont plus enclins à la septicémie bactérienne, mais il existe des données contradictoires sur l’aggravation des symptômes chez les diabétiques après sepsis. Le glyburide est un hypoglycémiant oral utilisé pour traiter le diabète sucré. Ce bloqueur des canaux KATP et ATP- cassette binding L’ABC transporteur inhibiteur a des effets étendus sur le système immunitaire, y compris l’inhibition de l’assemblage inflammasome et serait susceptible d’influencer la réponse de l’hôte à l’infection Méthodes Nous avons étudié une cohorte de patients atteints de septicémie à Gram négatif causée par un seul pathogène Burkholderia pseudomallei, Nous avons par la suite étudié prospectivement les diabétiques atteints d’une infection à B. pseudomallei n = comparer le profil d’expression génique des leucocytes du sang total périphérique chez des patients prenant du glyburide contre ceux qui ne prenaient pas de sulfonyluréeRésultats La survie était plus importante chez les diabétiques que chez les non diabétiques % vs%, respectivement, P =, bu Le bénéfice de survie était limité au groupe de patientes prenant un odds ratio ajusté au glyburide,% d’intervalle de confiance, P = Nous avons identifié l’expression différentielle de gènes liés au système immunitaire chez les patients prenant du glyburide. le groupe du glyburideConclusions Nous présentons des preuves observationnelles pour un bénéfice associé au glyburide au cours de la mélioïdose humaine et corrélons cela avec un effet anti-inflammatoire du glyburide sur le système immunitaire

Un thème récurrent dans la littérature sur le sepsis est que la réponse inflammatoire est essentielle, mais des niveaux élevés d’inflammation sont corrélés avec la mortalité dans les études observationnelles de la septicémie humaine Ceci a conduit à l’idée que le confinement d’une réponse immunitaire excessive pourrait améliorer les résultats. rINN est un bloqueur des canaux KATP et une cassette de liaison ATP à large spectre ABC transporteur inhibiteur utilisé pour traiter le diabète de type L’action pharmacologique pertinente dans le diabète est l’inhibition des canaux KATP dans les cellules pancréatiques β conduisant à la stimulation de la sécrétion d’insuline, mais il existe des preuves des modèles expérimentaux que glyburide a également un large éventail d’effets anti-inflammatoires Le meilleur décrit de ceux-ci est un effet inhibiteur sur l’inflammasome hôte, un complexe protéique intracellulaire présent dans les macrophages qui active la caspase et produit interleukine active IL-β et IL- lorsqu’il est présenté avec un stimulus inflammatoire approprié L’effet inflammatoire de Le glyburide sur l’issue du sepsis n’a pas été bien étudié, mais cette question est facilement abordée, car les diabétiques prennent généralement du glyburide et sont plus à risque que la population saine d’une infection bactérienne en développement. Nous rapportons ici l’effet du glyburide sur une cohorte de patients La mélioïdose est un modèle clinique important car le diabète est présent chez jusqu’à% des patients, les manifestations de l’infection sont souvent sévères, la mortalité est autour de% dans le nord-est de la Thaïlande où la plupart des cas sont diagnostiqués, et Le traitement au glyburide est prescrit chez près de la moitié des diabétiques de cette région. Nous avons constaté que les patients présentant un diagnostic de diabète préadmission étaient protégés contre la mort, mais que cet avantage était limité aux patients prenant le glyburide avant le début de l’infection. la réponse immunitaire à l’infection B pseudomallei, une hypothèse est soutenu par les résultats d’une étude des profils d’expression génique des leucocytes du sang périphérique dans lesquels nous avons comparé des patients diabétiques atteints de mélioïdose ou des patients diabétiques autrement en bonne santé qui prenaient ou non du glyburide

PATIENTS ET MÉTHODES

Étude de cohorte

Nous avons identifié prospectivement tous les patients âgés de plus d’un an qui se présentaient à l’hôpital Sappasithiprasong, Ubon Ratchathani, au nord-est de la Thaïlande, avec une mélioïdose confirmée par culture entre janvier et décembre. exclu car les cas pédiatriques ont une présentation clinique et un pronostic différents Il n’y avait pas d’autres critères d’exclusion Les patients ont été classés en groupes selon le statut du diabète à la présentation: diabète connu, hyperglycémie, ou pas de diabète Les patients ayant un diagnostic préexistant de diabète sucré Le groupe d’hyperglycémie comprenait des patients qui n’avaient pas de diabète auparavant et qui avaient soit un taux de glucose dans le sang. mg / dL mmol / L à tout moment lors de l’admission ou nouveau diabète diagnostiqué après récupération selon les critères OMS de l’OMS Nous n’avons pas subdivisé davantage ce groupe pour les raisons suivantes: La mélioïdose est une première présentation courante du diabète de type dans cette région , et une mortalité associée de% la moitié de ce qui survient au premier h signifie qu’un nouveau diagnostic de diabète ne peut être posé pour une proportion significative de patients, et les patients hyperglycémiques qui meurent sont plus susceptibles d’être atteints de septicémie Les patients qui ne sont pas tombés dans les groupes connus de diabète ou d’hyperglycémie ont été classés comme n’ayant pas de diabète. Les valeurs d’hémoglobine Ac HbAc n’étaient pas disponibles pour les patients de cette cohorte. sont donnés dans les méthodes supplémentaires

Analyses statistiques

Les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel StataCorp version StataCorp Les différences entre les groupes de patients ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et le test U de Mann-Whitney pour les variables continues. les patients sortis vivants de l’hôpital en quelques jours étaient présumés avoir survécu, mais les patients qui se sont auto-déchargés contre un avis médical ont été censurés le jour de leur sortie. Les modèles de régression logistique ont été utilisés pour ajuster les facteurs de confusion identifiés par un cadre conceptuel. les méthodes supplémentaires

Étude d’expression génique

Nous avons comparé l’expression génique des globules blancs chez les diabétiques qui prenaient du glyburide ou qui ne prenaient pas ce contrôle ou un autre sulfonylurée au moment de l’admission à l’hôpital Sappasithiprasong avec une mélioïdose confirmée par culture et une septicémie et des diabétiques en bonne santé qui fréquentaient une clinique externe de routine. cas de glyburide ou ne prenaient pas ce contrôle ou un autre contrôle sulfonylurée Les cas admissibles pour les deux études étaient des personnes âgées de deux ans et plus. Un total de patients dans chaque groupe a été recruté entre janvier et octobre. , Bio-Rad D- Système HbAc entièrement automatisé, Laboratoires Bio-Rad ou diagnostic antérieur de diabète La concentration en HbAc nous a permis d’identifier des patients atteints de diabète non diagnostiqué qui mourraient avant que nous puissions établir un diagnostic de diabète selon les critères de l’OMS. a été recueillie dans des tubes d’ARN sanguin PaxGene PreAnalytiX Gene expression était un Les résultats ont été confirmés par une réaction en chaîne de la polymérase inverse-transcriptase quantitative RT-PCR voir Méthodes supplémentaires. Une analyse de surreprésentation ontologique a été réalisée en utilisant InnateDB wwwinnatedbca et les valeurs P rapportées sont pour le test hypergéométrique. complétées par des recherches documentaires manuelles pour des gènes non conservés par InnateDB Les données de Microarray ont été déposées à ArrayExpress, numéro d’accès EMBL – EBI E-TABM — n

Éthique

Le sous-comité d’éthique et de revue scientifique du ministère thaïlandais de la Santé publique a approuvé l’utilisation des informations recueillies lors de l’étude de cohorte. Nous avons obtenu l’approbation du Comité d’éthique de la recherche tropicale d’Oxford et du comité d’éthique de la Faculté de médecine tropicale. l’étude de l’expression génique Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets par un locuteur natif thaïlandais. Toutes les procédures effectuées étaient conformes à la Déclaration d’Helsinki

RÉSULTATS

Diabète et mortalité

Nous avons identifié des patients atteints de mélioïdose positive pour la culture, dont les résultats ont été retirés de l’analyse finale pour les raisons indiquées sur la figure. Parmi les patients restants,% avaient un diabète connu,% avaient une hyperglycémie et% n’avaient pas de diabète. Les résultats primaires et secondaires ont été comparés entre les groupes, en utilisant le groupe sans diabète comme comparateur pour les autres groupes Tableau La mortalité intra-hospitalière était plus faible chez les patients avec diabète connu que chez les non diabétiques P =, sans différence observée entre non diabétiques et hyperglycémiques Ces résultats ont été reproduits dans l’analyse de survie Figure AA précédente étude menée dans le même hôpital, mais dans une autre cohorte précédente de patients a rapporté une association inverse entre diabète et mortalité odds ratio [OR] Nous avons confirmé cette observation dans notre cohorte indépendante; odds ratio ajusté [AOR],% intervalle de confiance [IC] -, P =, et des observations précédentes étendues selon lesquelles les patients du groupe hyperglycémie n’avaient pas d’avantage de survie; AOR,% CI -, P = Tableau, Modèle A Trente-quatre patients se sont auto-déchargés contre un avis médical; les résultats des analyses de régression logistique ne sont pas différents si l’on suppose que ces patients ont vécu ou sont morts des données non montrées

Tableau Caractéristiques des patients, caractéristiques cliniques de la mélioïdose et résultats sans diabète n = Diabète connu n = Hyperglycémie n = Total n = Non% Non% P valuea Non% P valuea Total de la ligne% Féminin – – Homme & lt; Âge médian y, IQR – – b – b – Producteur de riz & lt; Jours médians de symptômes infectieux avant la présentation – – b – b – Traitement du diabète Glyburide – – Metformine – – Insuline – – Autre sulfamide hypoglycémiant – – Médicament oral inconnu – – Aucun médicament – – Facteurs de risque de mélioïdose Maladie rénale chronique Néphrolithiase Utilisation de corticostéroïdes Thalassémie Malignité Maladie hépatique chronique Implication d’organe Pneumonie Peau ou tissu mou Voies urinaires & lt; Abcès du foie Abcès de la rate Arthrite septique Distribution de la maladie Bactériémie Maladie d’un seul organe Maladie multiorganique Complications Hypotension Insuffisance respiratoire Sepsisd Traitement antibiotique et mortalité hospitalière Traitement antibiotique efficace pendant l’hospitalisation & lt; & lt; Décès f f Bien déchargé – – Résultat inconnu auto-déchargé – – Non Diabète n = Diabète connu n = Hyperglycémie n = Total n = Non% Non% P valuea Non% P valuea Total de la ligne% Féminin – – Homme & lt; Âge médian y, IQR – – b – b – Producteur de riz & lt; Jours médians de symptômes infectieux avant la présentation – – b – b – Traitement du diabète Glyburide – – Metformine – – Insuline – – Autre sulfamide hypoglycémiant – – Médicament oral inconnu – – Aucun médicament – – Facteurs de risque de mélioïdose Maladie rénale chronique Néphrolithiase Utilisation de corticostéroïdes Thalassémie Malignité Maladie hépatique chronique Implication d’organe Pneumonie Peau ou tissu mou Voies urinaires & lt; Abcès du foie Abcès de la rate Arthrite septique Distribution de la maladie Bactériémie Maladie d’un seul organe Maladie multiorganique Complications Hypotension Insuffisance respiratoire Sepsisd Traitement antibiotique et mortalité hospitalière Traitement antibiotique efficace pendant l’hospitalisation & lt; & lt; Décès f f Bien déchargé – – Résultat inconnu auto-déchargé – – NOTE IQR = intervalle interquartile Les sites anatomiques pour lesquels il y a eu moins de cas au cours de l’année sont omis du tableau. il y avait moins d’événements enregistrés: parotidite, maladie pleurale, maladie du système nerveux central, péritonite, péricardite, ostéomyélite, prostatite, thyroïdite, ophtalmite et cholécystite. Ils ont toutefois été pris en compte lors du comptage du nombre d’organes concernés. où indiquébMann-Whitney U test avec aucun diabète comme groupe de comparaison, parce que les données étaient non-normales et ne pouvaient pas être transformées en normalcNumbers ne pas ajouter à% parce que certains patients prenaient plus de type de médicamentdSepsis définie comme température & gt; ° C ou <10 ° C, fréquence cardiaque & gt; battements par minute, fréquence respiratoire & gt; respirations par minute, ou nombre total de leucocytes & gt; × cellules / LfPatients qui ont pris leur propre décharge ont été comptés comme vivantsView Large

Tableau Effet du diabète sur la mortalité Paramètre Analyse univariée Modèle de régression logistique A n = Régression logistique Modèle B n = c OU% CI AOR% CI AOR% CI Pas de diabète – – – Diabète connu – – – Hyperglycémie – – – Ageb – – – Masculin sexe – – – Riziculture – – – Utilisation des corticostéroïdes – – – Maladie rénale chronique – – Traitement au glyburide – Traitement à la metformine – Traitement à l’insuline – Traitement antibiotique à l’admission efficace – – Analyse univariée par paramètres Modèle de régression logistique A n = Régression logistique Modèle B n = c OR% CI AOR% CI AOR% CI Pas de diabète – – – Diabète connu – – – Hyperglycémie – – – Ageb – – – Sexe masculin – – – Riziculture – – – Utilisation de corticostéroïdes – – – maladie rénale chronique – – glyburide treatmentc – – Metformin treatmentc – – insuline treatmentc – – treatmentc antibiotique d’entrée en vigueur – – NOTE rapport AOR = probabilité ajusté; CI = intervalle de confiance; OR = rapport de cotes non ajusté Un rapport de cotes & lt; indique une association avec la survie, alors qu’un rapport de cotes & gt; indique une association avec la mortalité La première colonne décrit la contribution de chaque facteur isolément. Le deuxième modèle de colonne A tente d’expliquer l’effet du diabète en ajustant simultanément plusieurs facteurs de confusion possibles pour le diabète; le troisième modèle de colonne B s’ajuste en outre pour l’effet du traitement du diabète et des antibiotiques de postadmission. Les expositions d’intérêt sont soulignées en gras. Considérées isolément, le diabète OU, le traitement au glyburide OU et l’antibiothérapie efficace sont associés à la survie. correction des facteurs de confusion pour le diabète AOR, modèle A Lorsque l’effet du traitement au glyburide et de l’antibiothérapie effective a été pris en compte, le diabète n’était plus associé à la survie AOR, modèle B Analyse de sensibilité Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour examiner les données manquantes Le modèle A a été construit en assignant les patients qui se sont auto-déchargés comme étant «vivants»; mais si ces patients étaient plutôt «morts», alors l’AOR pour le diabète connu dans le modèle A devenait -, P = dans le modèle B, assignant les patients qui s’étaient auto-déchargés à «morts» – , P =, traitement au glyburide AOR -, P =, et traitement antibiotique d’admission efficace AOR -, P & lt; Le fait de mettre les patients sous traitement médicamenteux oral inconnu dans le groupe glyburide n = dans le modèle B signifiait que l’AOR pour le traitement par le glyburide passait à -, P = et que le traitement antibiotique d’admission effectif devenait -, P & lt; Lorsque les patients sur un médicament oral contre le diabète inconnu ont été placés dans le groupe metformine n =, la AOR pour le traitement au glyburide est devenue -, P = et le traitement antibiotique d’admission effectif est devenu -, P & lt; aComparateur groupebNombre de décennies au-dessus des années d’âgecLes patients ayant un traitement oral contre le diabète inconnu ont été omis n = dans le modèle B et dans l’OR non ajusté pour les variables de traitement

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveRésumé du recrutement des patients pour une étude de cohorteFigure View largeTélécharger une diapositiveRésumé du recrutement des patients pour une étude de cohorte

Figure CourteDownload slideKaplan-Meier courbes de survie des patients atteints de mélioïdose Les courbes de survie dans le panneau A montrent que les patients diabétiques ont un avantage de survie après le développement de la mélioïdose, mais les courbes de survie dans le panneau B indiquent que cet effet a été observé uniquement chez le patient groupe prenant le glyburide Les valeurs P rapportées sont pour le test du log-rank La durée médiane du suivi était de jours et le suivi total était, jours patientsFigure View largeTélécharger les courbes de survie de Kiplan-Meier des patients atteints de mélioïdose Les courbes de survie du panel A montrent que les patients diabétiques ont un avantage de survie après le développement de la mélioïdose, mais les courbes de survie du panel B indiquent que cet effet a été observé uniquement chez le groupe de patients prenant du glyburide. Les valeurs de P rapportées sont pour le test du log-rank. était jours et le suivi total était, jours patients

Glyburide et mortalité

Nous avons supposé que l’association entre le diabète et un risque réduit de décès était due au traitement reçu pour le diabète et / ou la mélioïdose. Ceci a été testé dans un second modèle de régression logistique Tableau B Nous avons considéré les médicaments prescrits pour le diabète glyburide, metformine, insuline Tableau Nous avons inclus l’administration d’un traitement antimicrobien approprié parce que l’association entre le diabète et la mélioïdose est bien décrite et pourrait amener les cliniciens à prescrire ces médicaments à un stade plus précoce chez les patients diabétiques. pour le décès était plus faible pour les patients qui ont reçu un traitement par le glyburide avant l’admission AOR,% CI -, P = et pour ceux qui ont reçu une chimiothérapie antimicrobienne efficace à l’admission AOR,% CI -, P & lt; La courbe de survie non ajustée pour les patients du groupe glyburide est présentée à la figure B. Les patients du groupe diabète connu étaient plus susceptibles de recevoir un traitement antimicrobien efficace à l’admission que les patients sans diabète% vs%, respectivement, P & lt; , une association qui a été observée dans chacun des groupes de traitement glyburide%, P & lt; ; metformine%, P & lt; ; Tableau Nous avons utilisé la régression logistique pour évaluer la relation entre le diabète et les mesures de résultats secondaires Nous avons trouvé que le diabète était négativement associé à l’hypotension et à l’insuffisance respiratoire AOR [Modèle C] et AOR [Modèle E], respectivement, voir tableau supplémentaire, mais que cette association n’a pas persisté après ajustement pour traitement antimicrobiens et traitement antidiabétique Modèles D et F, tableau supplémentaire Cependant, le glyburide était négativement associé à l’hypotension AOR, % IC -, P = et insuffisance respiratoire AOR,% CI -, P =, tout comme le traitement antimicrobien efficace dans les heures suivant l’admission AOR,% IC -, P & lt; et AOR,% CI -, P & lt; , respectivement Modèles D et F, Tableau supplémentaire Dans une analyse de sensibilité, si les patients prenant un médicament oral inconnu ont été placés dans le groupe glyburide, alors l’association entre le glyburide et l’hypotension AOR,% CI -, P = et entre glyburide et insuffisance respiratoire AOR ,% IC -, P = n’était plus significatif statistiquement

Glyburide et Inflammation

Après avoir observé une association entre le glyburide et la survie, nous avons initialement supposé que le glyburide agissait comme un médicament antimicrobien basé sur son homologie structurale avec les sulfamides auxquels B pseudomallei est sensible. Cependant, une solution de glyburide dans le diméthylsulfoxyde n’inhibait pas la croissance de B Le glyburide est un inhibiteur du transporteur ABC à large spectre qui modifie les réponses des macrophages à un éventail de stimuli in vitro et in vivo. Nous avons donc utilisé l’expression des gènes des leucocytes périphériques comme outil de dépistage pour évaluer les réponses des macrophages à divers stimuli in vitro et in vivo. Nous avons comparé les profils d’expression génique chez les patients diabétiques qui prenaient du glyburide au moment de la présentation avec la mélioïdose chez des patients atteints de mélioïdose diabétique qui ne prenaient pas ce médicament ou un autre sulfonylurée. différences dans l’un des paramètres cliniques enregistrés f ou les groupes de patients Tableau supplémentaire L’expression des sondes représentant des gènes distincts était significativement différente chez les patients prenant le glyburide par rapport à ceux qui ne l’étaient pas. Parmi les gènes impliqués dans l’activation des neutrophiles, l’adhésion endothéliale et la transmigration, il n’y avait pas de différence statistique dans le nombre de neutrophiles, de lymphocytes ou de monocytes entre les groupes Tableau supplémentaire, indiquant que ceci n’était pas simplement un effet des différences dans les constituants du sang cellulaire. Dans l’analyse de microréseau, l’expression du facteur de nécrose tumorale TNF-a, IL-R et IL- étaient toutes régulées à la baisse; l’interféron IFN-γ a montré une modeste tendance à la régulation négative La RT-PCR quantitative a corroboré les résultats du TNF-α et de l’IL-R; L’IFN-γ a été régulée à la baisse par cette méthodologie, mais les résultats de l’IL n’ont pas été confirmés

Figure Vue largeDownload slideExpression différentielle des gènes associés à l’inflammation chez les patients diabétiques atteints de mélioïdose aiguë avec ou sans glyburide Gb Gènes qui sont régulés à la hausse sont indiqués en rouge, régulé à la baisse en vert; Expression différentielle des gènes associés à l’inflammation chez les patients diabétiques atteints de mélioïdose aiguë avec ou sans Glyburide Gb Les gènes qui sont régulés à la hausse sont indiqués en rouge , régulé à la baisse en vert; Nous avons cherché d’autres preuves d’un effet du glyburide sur les profils d’expression génique chez des diabétiques autrement en bonne santé qui prenaient du glyburide n = ou qui ne prenaient pas de sulfamide hypoglycémiant. n = Il n’y avait pas de différences significatives dans les paramètres de base entre les groupes Tableau complémentaire Nous avons trouvé que les gènes distincts des sondes étaient significativement différents chez les patients prenant le glyburide par rapport à ceux qui ne l’étaient pas, ce qui suggère encore un effet anti-inflammatoire Il est à noter que les gènes associés à la fonction neutrophile ont été régulés à la baisse dans le groupe glyburide P & lt; ; cependant, nous n’avons trouvé aucun effet anti-inflammatoire direct du glyburide sur les neutrophiles in vitro

DISCUSSION

une zone d’inflammation ou d’infection tissulaire peut également être liée à l’inflammasome par l’action de IL-β Tandis que IL-β n’est pas elle-même chimioattractive pour les neutrophiles , IL-β régule l’expression des molécules d’adhésion intercellulaire endothéliale essentielles pour la recrue. des neutrophiles à une zone d’inflammation [,,] Les neutrophiles sont une composante critique de la réponse de l’hôte à B pseudomallei in vivo , mais peuvent également entraîner des lésions tissulaires et des dommages aux organes Le liquide broncho-alvéolaire des patients atteints d’ALI / ARDS est Les neutrophiles et certains modèles animaux du SDRA sont neutrophiles Le glyburide a prouvé qu’il empêchait l’extravasation et l’accumulation de neutrophiles dans les modèles animaux , ce qui pourrait constituer une preuve indirecte que le glyburide était responsable de la réduction de l’insuffisance respiratoire. patients prenant ce médicament Nous spéculons que des preuves contradictoires provenant d’études observationnelles antérieures de l’impact du diabète sur les résultats de septicémie bactérienne peuvent b e expliqué en partie par les différences dans la gestion du diabète de type entre Europe metformin est disponible en Grande-Bretagne depuis et a traditionnellement été utilisé en première ligne et aux États-Unis où les sulfonylurées ont souvent été utilisées en première ligne et la metformine seulement disponible depuis Glyburide a été dit pour inhiber l’inflammasome en bloquant les canaux KATP mais cela semble improbable et la cible réelle reste à élucider , bien que le récepteur PX est une possibilité Le développement d’inhibiteurs de l’inflammasome qui font Notre enthousiasme pour cette approche est tempéré par la découverte d’un essai multicentrique selon lequel l’IL-blocus direct n’améliore pas la survie en cas de sepsie toutes causes confondues Notre étude est également incapable de fournir des informations sur les effets hypoglycémiants du glyburide. des indications sur le bénéfice attendu du glyburide après le début de l’infection chez les patients non diabétiques. La fonction inflammatoire n’est pas limitée Glyburide est un inhibiteur à large spectre des transporteurs ABC , et de nombreux membres de cette famille ont été impliqués dans la régulation de la fonction immunitaire Glyburide a également un effet direct sur l’activation de l’IL-β. Résultats supplémentaires Dans la recherche de facteurs de confusion pour notre étude, nous avons examiné si le traitement par le glyburide était simplement un marqueur pour le diabète moins avancé et le traitement par le glyburide. Ceci a été associé à un bénéfice de survie comparé aux patients sous insuline, qui est réservé aux patients qui ne parviennent pas à un contrôle diabétique adéquat sur les médicaments oraux. Cependant, seul le traitement au glyburide et la metformine ont été associés à une amélioration de la mortalité. statines qui sont anti-inflammatoires et peuvent être nécessaires plus souvent Les diabétiques étaient des facteurs de confusion, mais ils trouvaient que bien que disponibles, ces médicaments sont très rarement utilisés dans notre contexte. Il s’agit d’une étude observationnelle dans laquelle le glyburide a été administré pour une indication spécifique, à savoir le traitement du diabète de type. La possibilité de confondre Nous cherchons actuellement à déterminer les effets du glyburide dans les études cliniques et animales dirigées contre la septicémie bactérienne. Nous remercions Saowanit Getchalarat, Allen Cheng, Bina Maharajan et Atchriya Hemachandra, qui ont recruté des patients pendant la période d’étude; Gumphol Wongsuvan, Sukanya Pangmee et Tanja Kaptein pour le soutien de laboratoire; Maliwan Hongsuvan, Varinthorn Praikaew et Jintana Suwanapruek pour le soutien administratif; Richard J Maude, Emma K Nickerson, Anton Ilderton, Alex de Vos, Teunis BH Geitenbeek, et Arjan J Hoogendijk pour des discussions utiles Nous tenons également à remercier Suthee Suddee à l’hôpital Warin Chamrap, Ubon Ratchathani, pour son aide au recrutement des patients Nous remercions les infirmières et les médecins de l’hôpital Sappasithiprasong, Ubon Ratchathani, qui ont fourni tous les soins aux patients de l’étude. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Wellcome Trust de Grande-Bretagne GCKWK, RR, MFS, DL, VW, SJL , W Chaowagul, W Chierakul, NJW, NPJD, GD et SJP; Fondation pour les grands instituts nationaux de la santé Grands défis dans l’initiative de santé globale à MFS; L’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique WJW et TVDP; Hôpital Sappasthiprasong WM; Le Conseil de recherche AMC, BEGETU, l’Union européenne, de Landsteiner Stichting voor Bloedtransfusie Research, et de Nederlands Astma Fonds TvdP; Le projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates NPJD et NJW; et les National Institutes of Health, l’Agence britannique de protection de la santé, l’Union européenne et la UK Clinical Research Collaboration SJPPotentiel de conflits d’intérêts: GCKWK a déjà détenu des actions dans GlaxoSmithKline Tous les autres auteurs: aucun conflit d’intérêt