Puissance La variabilité intraindividuelle marquée des concentrations d’antirétroviraux peut limiter l’utilité de la surveillance thérapeutique des médicaments

La variabilité intraindividuelle marquée des concentrations d’antirétroviraux peut limiter l’utilité de la surveillance thérapeutique des médicaments

Contexte Nous avons déterminé les concentrations de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez des patients ayant des taux plasmatiques d’ARN du VIH indétectables et recevant des schémas stables depuis ⩾ mois. Échantillons de plasmas Nous avons déterminé les concentrations plasmatiques d’antirétroviraux. Les patients ont été invités à prendre leurs antirétroviraux à la même heure tous les jours Les concentrations plasmatiques de protéases plasmatiques et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été déterminées à l’aide de méthodes de chromatographie en phase liquide à haute performance. La variabilité pharmacocinétique a été exprimée en pourcentage du coefficient de variation intra-individuel ICV, qui a été calculé comme l’écart-type du patient divisé par la concentration moyenne de médicament pour ce patient. Résultats ICV a été déterminé pour les médicaments pour les patients, pour un total de diff Éventuelle combinaison patient-médicament, en utilisant des échantillons totaux ICV était inopinément élevé pour la plupart des patients qui recevaient des inhibiteurs de protéase Les ICV pour les patients prenant du lopinavir / ritonavir étaient%,%,% et%; pour les patients prenant le métabolite nelfinavir / M, ils étaient% /% et% /%; pour les patients prenant du ritonavir, ils étaient% et%; pour les patients prenant du saquinavir, ils étaient% et% ICV pour les patients recevant des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse étaient plus faibles pour les patients recevant l’éfavirenz, ils étaient%,%,% et%; Pour un patient recevant de la névirapine, il était de 100%. L’ICV médian pour tous les patients recevant des inhibiteurs de protéase n = était de% et pour tous les patients recevant des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les facteurs contributifs possibles comprennent les effets alimentaires, l’utilisation concomitante d’ordonnances et de médicaments à base de plantes, la variabilité du dosage ou le moment du traitement, qui a été évalué par auto-évaluation. La variabilité pharmacocinétique intraindividuelle peut limiter l’utilité de mesures uniques pour la surveillance thérapeutique. agents antirétroviraux

Les concentrations subthérapeutiques de médicaments antirétroviraux dans le plasma peuvent contribuer à l’échec virologique chez les patients infectés par le VIH subissant une multithérapie. […] Par conséquent, le suivi thérapeutique est approuvé dans certaines situations par les directives et lignes directrices européennes du département américain de la santé. la surveillance des médicaments est suggérée lorsque des interactions médicamenteuses cliniquement significatives existent, lorsqu’une réponse virologique attendue n’est pas observée, ou lorsque des toxicités dépendantes de la concentration se produisent Ces recommandations sont basées sur plusieurs observations clés. l’existence de données de concentration-réponse et de concentration-toxicité pour les inhibiteurs de protéase du VIH et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI [-,] Deuxièmement, il existe souvent une variabilité interindividuelle considérable des concentrations médicamenteuses chez les patients prenant le même dosage.Les concentrations de NNRTI dans le plasma sont simples et reproductibles. Malgré ces recommandations, plusieurs études prospectives sur le suivi thérapeutique des médicaments pour l’optimisation du traitement antirétroviral ont montré des bénéfices limités L’échec de la surveillance thérapeutique pour améliorer les résultats est souvent multifactoriel. fortement soumis à une thérapie antirétrovirale; Par conséquent, la pharmacorésistance peut avoir diminué le bénéfice de l’optimisation de la dose. Les concentrations cibles recommandées peuvent être trop faibles Dans certains cas, les fournisseurs n’ont pas ajusté les doses d’antirétroviraux sur la base des recommandations thérapeutiques . La variabilité pharmacocinétique intraindividuelle élevée nécessiterait l’obtention de multiples échantillons pour prendre des décisions cliniques rationnelles en matière de dosage. Dans la prise en charge clinique de routine de l’infection par le VIH, il est coûteux et coûteux d’évaluer la pertinence de la surveillance pharmacologique. Baser les décisions de dosage clinique sur une seule mesure de la concentration du médicament suppose qu’il y a une variabilité pharmacocinétique intraindividuelle minime À ce jour, les estimations de la variabilité pharmacocinétique intraindividuelle pour antirétro les agents viraux ont été basés sur un petit nombre d’échantillons. Dans cette étude, nous avons utilisé un échantillonnage fréquent des concentrations plasmatiques d’inhibiteurs de la protéase et de NNRTI pour définir la variabilité pharmacocinétique intraindividuelle

Matériaux et méthodes

À chaque visite d’étude, nous avons déterminé les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protéase et des INNTI pour tous les patients. Le sang a été prélevé à peu près au même moment de la journée, et cette période a été enregistrée à chaque visite par les phlébotomistes. ont reçu pour instruction de prendre leurs médicaments antirétroviraux à la même heure tous les jours, et la date et l’heure de la dernière dose de chaque médicament dans leur traitement HAART ont été signalées par le patient à un investigateur à chaque visite. Les patients ont signalé l’observance de tous les médicaments antirétroviraux, À chaque visite, les patients ont rapporté de nouveaux médicaments d’ordonnance, des médicaments à base de plantes ou des suppléments. L’observance des médicaments non HAART n’a pas été évaluée. Les investigateurs qui mesuraient les concentrations de médicaments sont restés aveugles. tous les auto-évaluations du patient, le calendrier des médicaments et Ce protocole a été examiné et accepté par le Johns Hopkins Medicine Institutional Review Board, anciennement Comité mixte d’investigation clinique. Le consentement éclairé a été obtenu auprès de tous les participants. Les concentrations plasmatiques du lopinavir, du ritonavir et du saquinavir ont été déterminées à l’aide d’un test chromatographique liquide à haute performance. Chez les patients ayant reçu du lopinavir en association avec le ritonavir à faible dose comme agent pharmacologique, seules les concentrations de lopinavir ont été mesurées. L’étalon interne A- a été fourni par Abbott Laboratories. La phase mobile était constituée d’acide trifluoroacétique, d’acétonitrile et de méthanol. Séparés isocratiquement, suivis d’un lavage par gradients à ° C en utilisant une colonne Beckman C en phase inverse et détectés à nm pour le standard interne et le lopinavir et à nm pour le standard interne, le ritonavir et le saquinavir. Étalonnage étalonné de, ng / mL pour le lopinavir et le ritonavir et de à, ng / mL pour le saquinavir Pla Les concentrations en sma du nelfinavir, du métabolite actif du nelfinavir M et de l’éfavirenz ont été déterminées à l’aide d’un test chromatographique liquide haute performance distinct . Les protéines plasmatiques ont été précipitées avec l’acétonitrile et le surnageant a été séché. appliqué à une colonne en phase inverse C Beekman à ° C; séparé isocratiquement en% d’acide trifluoroacétique pH, acétonitrile et méthanol::; Les concentrations plasmatiques de névirapine ont été déterminées à l’aide d’un troisième essai de chromatographie liquide haute performance validé Des échantillons de plasma ont été appliqués à une cartouche Waters HLB à phase inversée, lavés avec un acide / base. série, éluée, séchée et dissoute dans la phase mobile% mmol / L de tampon phosphate [pH] et mmol / L-butanesulfonique,% de méthanol et% d’acétonitrile Les analytes ont été séparés isocratiquement, suivi d’un lavage par gradients à ° C en utilisant un Colonne Supelco LC-phase inversée, et détectée à nm Normes d’étalonnage comprises entre, ng / mLPour tous les essais, les échantillons de contrôle qualité ont été intercalés entre échantillons inconnus Les coefficients de corrélation moyens pour les courbes d’étalonnage étaient ⩾ ± Précision et précision pour tous les tests , avec des coefficients de variation intrajournaliers de & lt;% et des coefficients de variation interday de & lt;% Au cours de cette étude, le laboratoire d’analyse a participé à Le total des déterminations pour le lopinavir et les déterminations pour M étaient inférieurs à la limite de quantification. Toutes les autres déterminations ont pu être quantifiées. Les mesures du lopinavir et du médicament M ont été évaluées par le comité de pharmacologie du groupe. Pour être prudentes, les analyses ont été répétées, en attribuant une valeur de ng / mL à ces déterminations. Trois déterminations obtenues lors des visites d’étude se produisant au bout de h après que le patient a signalé une non-observance à cette dose. les médicaments ont été exclus de l’analyse finale La variance pharmacocinétique a été exprimée en pourcentage de coefficient de variation intracivilaire ICV, calculé en tant que SD patient divisé par la concentration moyenne de médicament ×, de toutes les mesures spécifiques au médicament pour un patient donné. heure signalée par le patient de la dose précédente et le temps d’échantillonnage a été calculé pour chaque visite. Les ICV ont été recalculés, à l’exclusion des mesures de médicaments des visites pour lesquelles l’intervalle de temps était & gt; min ou & gt; min de l’intervalle de temps médian du patient Lorsque les données se limitaient aux échantillons recueillis dans un intervalle médian entre le dosage et la prise de sang, le coefficient de corrélation de Pearson a été calculé pour les sujets ayant au moins différents médicaments. Les analyses ont été réalisées en utilisant SAS, version SAS Institute

Résultats

L’information démographique, les schémas médicamenteux, et l’utilisation d’herbes et de suppléments pour les patients de l’étude sont fournis dans le tableau. Tous les patients prenaient des schémas HAART qui produisaient une suppression de la virémie à & lt; copies / mL pendant des périodes prolongées durée médiane, mois; Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protéase et des INNTI ont été mesurées à chaque point de mesure pour chaque patient. Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protéase et des INNTI ont été mesurées fois par semaine pour un total de visites d ‘étude. n’étaient pas disponibles chez le patient en visite et chez le patient en visite. Par conséquent, un total de visites d’étude a été effectué. Les concentrations de médicament ont été dosées en utilisant des échantillons.

Tableau View largeTélécharger les lamesCaractéristiques cliniques, schémas antirétroviraux actuels et tous les autres médicaments pour les patients dans une étude de la variation intraindividuelle des concentrations antirétroviralesTable View largeTélécharger slideClinical characteristics, schémas antirétroviraux actuels et tous les autres médicaments pour les patients dans une étude de la variation intraindividuelle des concentrations antirétrovirales

Figure Vue largeTéléchargement de diapositive Calendrier des visites pour chacun des patients inclus dans cette étude Les patients avaient généralement des concentrations plasmatiques d’antirétroviraux mesurées lundi, mercredi et vendredi pendant – mois, pour un total de visites d’étudeFigure View largeTélécharger la chronologie des visites pour chacun des patients inclus dans cette étude Les patients avaient généralement des concentrations plasmatiques antirétrovirales mesurées lundi, mercredi et vendredi pendant – mois, pour un total de visites d’étude

Figure View largeTélécharger Les concentrations plasmatiques d’inhibiteurs de la protéase et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez les patients inclus dans l’étude M sont les métabolites actifs du nelfinavir, et les concentrations de chacun sont affichées indépendamment.Fonctions de concentration d’inhibiteurs de protéase et de non-nucléoside. inhibiteurs pour les patients inclus dans l’étude M est le métabolite actif du nelfinavir, et les valeurs de concentration pour chacun sont affichées indépendamment Les taux d’adhérence au HAART autodéclarés étaient très élevés Les patients ont rapporté l’adhérence avec% de doses d’inhibiteurs de protéase et d’INNTI. épisodes de non-observance signalés, au cours desquels les sujets ont omis un total de doses d’inhibiteurs de protéase ou d’INNTI. Les patients ont déclaré suivre des schémas posologiques appropriés tout le temps au% des visites d’étude. d ont été signalés suivant ces instructions «tout le temps» à% des visites d’étude Les concentrations d’antirétroviraux dans le plasma ont été mesurées pour tous les patients à chaque visite, et la variabilité des concentrations pour chaque patient individuel a été exprimée en ICV élevé ICV indique une grande quantité alors que les faibles concentrations d’ICV indiquent des concentrations de médicaments plus stables. ICV a été déterminé pour différents médicaments pour les patients, pour un total de différentes combinaisons patient-médicament. Lorsque toutes les visites disponibles ont été utilisées, indépendamment du temps de dosage et de l’échantillonnage, Les ICV étaient étonnamment élevés chez la plupart des patients prenant des inhibiteurs de la protéase. Les ICV pour les patients individuels recevant des inhibiteurs de la protéase étaient les suivants: pour les patients recevant du lopinavir,%,%,% et%; pour les patients recevant le métabolite nelfinavir / M,% /% et% /%; pour les patients recevant le ritonavir,% et%; et pour les patients recevant du saquinavir, les ICV% et% pour les INNTI étaient plus faibles; pour les patients recevant l’éfavirenz, les ICV étaient%,%,% et%, et pour un patient recevant la névirapine, ICV était% Lorsque l’analyse a été répétée en utilisant une valeur de ng / mL pour le lopinavir et M déterminations inférieures à la limite de quantification, les ICV n’ont pas changé de façon significative les données non montrées L’ICV médiane pour tous les patients recevant des inhibiteurs de protéase n = était%; pour tous les patients recevant des INNTI n =, il était de% Pour certains médicaments, l’ICV peut différer sur la base de quand les concentrations de médicament sont mesurées par rapport au temps de dosage; par conséquent, les intervalles médians entre le temps de dosage et les prélèvements sanguins sont rapportés dans le tableau cinq des médicaments ont été testés près de la fin du creux d’intervalle de dosage ou Cmin, tandis que les médicaments restants ont été testés près du pic Cmax; L’ampleur de l’ICV n’était pas systématiquement plus élevée pour les médicaments mesurés au pic ou au milieu de l’intervalle posologique que pour les médicaments mesurés au niveau ou près de l’auge.

Table View largeTélécharger la diapositive Coefficient de variation intra- et interpatient mesuré et rapportéTable Agrandir la photoTélécharger diapo Coefficient de variation intra- et interpatient mesuré et rapportéDans une analyse plus rigoureuse des données, nous avons exclu toutes les données des visites d’étude dans lesquelles l’intervalle de temps la plus récente dose et le temps d’échantillonnage ont différé de & gt; Cinquante-six visites d’étude% ont été exclues de cette analyse. Les ICV pour ces données restreintes n’ont pas été modifiées de manière significative. Nous avons ensuite exclu toutes les données des visites d’étude pour lesquelles l’intervalle différait de & gt; min. de la valeur médiane Dans ce cas,% des visites d’étude ont été exclues Néanmoins, les ICV n’ont pas été significativement modifiées Ces résultats suggèrent que le degré élevé de variabilité intrapatient des concentrations de médicament n’était pas dû à la variation de l’intervalle entre la dernière dose Pour les patients pour lesquels les ⩾ antirétroviraux ont été mesurés lors de la même visite, nous avons testé la corrélation patient-patient entre ces concentrations médicamenteuses et le sujet avait mesuré les médicaments. Les plus fortes corrélations ont été observées entre le nelfinavir et ses principaux médicaments. metabolite, M; pour les sujets avec cette combinaison, r = P = et r = P & lt; par le coefficient de corrélation de Pearson Les concentrations de ritonavir et de saquinavir étaient également significativement corrélées chez les sujets qui prenaient ces médicaments ensemble pour un sujet, r =; P =; pour l’autre sujet, r =; P = Bien qu’il n’ait pas atteint la signification statistique P = parce qu’il n’y avait que des points de données, le coefficient de corrélation était pour le sujet prenant du lopinavir et de la névirapine. Aucune des corrélations avec l’éfavirenz n’était significative; le sujet prenait de l’éfavirenz avec du lopinavir; P = et un autre sujet prenait de l’éfavirenz avec du ritonavir r =; P = et saquinavir r =; P =

Discussion

Ces résultats suggèrent que les dispensateurs de soins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils prennent des décisions cliniques sur la base de mesures limitées de la concentration médicamenteuse de certains antirétroviraux. Les effets alimentaires, l’utilisation concomitante de médicaments sur ordonnance ou à base de plantes ou le calendrier des médicaments contribuent à cette variabilité. , tous ont été évalués par auto-évaluation Ces facteurs devront être pris en compte par les cliniciens qui prennent des décisions thérapeutiques sur la base de la surveillance thérapeutique en l’absence d’échantillonnage fréquent, en particulier pour les inhibiteurs de protéase. au moins Cmin; Cependant, ceci est souvent difficile en pratique clinique. Dans notre étude, les ICV pour les patients dont les échantillons étaient prélevés près du creux n’étaient pas systématiquement inférieurs à ceux des patients dont les échantillons étaient prélevés vers le point culminant ou le milieu de l’intervalle posologique. Par exemple, pour l’éfavirenz, qui est connu pour avoir une forte variabilité interindividuelle, une seule étude mentionne des concentrations plasmatiques intraindividuelles, et dans la présente étude, la plupart des échantillons ont été obtenus. par patient Dans une autre étude, dans laquelle – des échantillons ont été prélevés par patient, la variabilité intra-individuelle médiane des concentrations minimales du lopinavir était de%,% -%, similaire aux ICV trouvées dans notre étude Pour les autres antirétroviraux, encore moins de données sont disponiblesL’interprétation de cette étude est limitée par le fait que nous n’avons pas utilisé de fourmi directement observée Le délai d’administration de la dose est un déterminant essentiel de l’exactitude de ces données, et cette information a été obtenue par auto-évaluation seulement. L’auto-évaluation du patient peut surestimer l’observance du traitement antirétroviral et du traitement antirétroviral. Les non-HAART, contribuant aux erreurs dans l’analyse pharmacocinétique Nous n’avons pas mesuré les concentrations de tous les antirétroviraux prescrits aux patients. La non-observance occasionnelle et la déclaration inexacte du temps de dosage ont indubitablement contribué à une certaine variabilité de l’ICV. rebond virologique soutenu chez tout patient En outre, une analyse secondaire excluant toutes les données de visites dans lesquelles l’intervalle de temps entre la dose et le temps d’échantillonnage différait de & gt; min ou & gt; Enfin, il est important de noter que la plupart des cliniciens effectuant une surveillance thérapeutique des médicaments se fient également à l’auto-évaluation du patient pour obtenir des informations sur le moment de la dose. Les techniques de contrôle qualité et d’assurance qualité appliquées à tous les essais de cette étude diminuent mais n’éliminent pas la possibilité d’une variabilité de l’artefact de laboratoire. Nous prévoyons que tout laboratoire d’analyse utilisant des méthodes d’assurance qualité et de contrôle de qualité similaires aux nôtres Il est également rassurant de constater que la corrélation entre le nelfinavir et les concentrations intrapatientes de M était élevée, ce qui suggère l’absence d’un artefact de laboratoire, du moins pour ces analytes. Malgré ces limites, cette étude représente une opportunité unique de définir l’intracorporel. Les facteurs qui pourraient avoir contribué à la variabilité intra-individuelle dans cette étude auraient probablement un effet encore plus important sur les résultats obtenus dans la pratique clinique de routine, dans laquelle: la variabilité des concentrations de médicaments antirétroviraux. les patients ne sont pas toujours informés de prendre des médicaments à la même heure chaque jour et peuvent ne pas rapporter avec précision l’heure de leur dernière dose. Tous nos sujets ont subi une suppression virologique prolongée pendant leur multithérapie et la plupart de nos sujets se sont présentés en même temps. Les cliniciens qui traitent des patients en dehors d’une étude clinique sont confrontés à une population plus hétérogène et pourraient s’attendre à une plus grande variation intra-individuelle de certaines concentrations de médicaments antirétroviraux. La variabilité intrapatiente des concentrations de certains agents antirétroviraux mesurée avec des méthodes de chromatographie liquide haute performance validées Malgré une forte variabilité des concentrations de certains médicaments, tous les patients de notre étude présentaient des charges indétectables pendant de longues périodes. Une variabilité pharmacocinétique intraindividuelle élevée peut limiter l’utilité clinique de la surveillance thérapeutique des médicaments antirétroviraux, en particulier lorsque la surveillance thérapeutique est basée sur une seule détermination plasmatique

Remerciements

Soutien financier National Institutes of Health École de médecine de l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins Le Centre de recherche clinique général accorde des subventions de type RR-, AI- et AI- à REN; AI- et AI- à RFS; la Fondation de bienfaisance Doris Duke à RFS; et Bristol-Myers Squibb à RENPotential conflits d’intérêts REN a reçu des honoraires d’Abbott JC a reçu une subvention de recherche de Agouron Consultancies et des subventions de recherche privées ou des fonds de la Doris Duke Charitable Foundation; a été consultant / conseiller auprès d’Abbott, de Gilead Sciences, de GlaxoSmithKline, d’Ortho Biotech et de Pfizer; a reçu un parrainage de conférences et des honoraires pour la formation médicale continue d’Agouron, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de GlaxoSmithKline et d’Ortho Biotech; a reçu des tests de charge de VIH de Roche; JEG a reçu un soutien de recherche de la part de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead Sciences, de GlaxoSmithKline, de Pfizer, de Roche Pharmaceuticals et de l’Institut national de recherche sur le sida. Tibotec et a été consultant ou reçu des honoraires de Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Roche Pharmaceuticals, Vertex Pharmaceuticals, Tibotec, et ViroLogic KAC a reçu un soutien de la National Institutes of Health RFS a a été consultant pour Schering-Plough sur un projet indépendant et a reçu des réactifs de recherche de Merck pour un projet indépendant CF a été consultant pour Merck et a reçu des subventions de recherche ou des honoraires d’Abbott, Agouron / Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences , GlaxoSmithKline et Merck Tous les autres auteurs: aucun conflit