Puissance Interactions médicament-médicament dans le traitement du VHC chez les personnes qui s’injectent des drogues

Interactions médicament-médicament dans le traitement du VHC chez les personnes qui s’injectent des drogues

Le bocéprévir et le télaprévir sont des inhibiteurs et des substrats de la famille des cytochromes. L’utilisation de ces inhibiteurs de la protéase du VHC dans le cadre du traitement standard de l’infection chronique par le génotype H de l’hépatite C peut entraîner des interactions médicamenteuses multiples. Étant donné la complexité de ces interactions, la prédiction de l’ampleur attendue et parfois même de la direction de l’effet s’est avérée difficile. Des études pharmacocinétiques doivent être menées pour évaluer les médicaments ayant une pertinence clinique et des interactions possibles. médicaments fréquemment utilisés dans le contexte de la toxicomanie ou utilisés par les patients toxicomanes En plus de mettre en évidence les interactions médicamenteuses pertinentes, il est suggéré d’utiliser d’autres médicaments qui peuvent être utilisés sans danger

VHC, interactions médicamenteuses, télaprévir, bocéprévir, drogues, toxicomanie, santé mentaleAvant l’introduction du virus de l’hépatite C, les inhibiteurs de la protéase du VHC pour le traitement des interactions médicamenteuses du VHC se concentrent sur les toxicités additives. zidovudine et didanosine La zidovudine peut augmenter le déclin de l’hémoglobine, entraînant des réductions de dose plus fréquentes de la ribavirine La didanosine est associée à des cas de décompensation hépatique chez les patients atteints de cirrhose hépatique Les interactions médicamenteuses basées sur des modifications importantes de la La bithérapie utilisant l’interféron pégylé et la ribavirine Le deltaprévir et le bocéprévir présentent des interactions importantes avec le système du cytochrome P, modifiant sensiblement le traitement Le télaprévir et le bocéprévir sont principalement métabolisés par le cytochrome PA et inhibent simultanément les isoenzymes A et A Le bocéprévir est également métabolisé par l’aldo-céto réductase pathway Pour ajouter de la complexité, les deux médicaments inhibent la p-glycoprotéine et le télaprévir inhibe les transporteurs d’anions organiques OATPB et OATPB, qui sont également impliqués dans l’absorption et l’excrétion des médicaments. Ces interactions peuvent affecter tous les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome PA. Le siméprévir et le faldaprevir, qui devraient être la prochaine génération d’antiviraux à action directe contre le VHC, partagent les interactions avec le système du cytochrome P comme prédécesseurs, mais dans une moindre mesure. médicaments couramment utilisés pour et par les personnes qui s’injectent des drogues

Tableau Substrats, Inhibiteurs et Inducteurs Importants du Substrat de la Fonction Cytochrome PA Albendazole, Alprazolam, Amiodarone, Amlodipine, Amprénavir, Astémizole, Atazanavir, Atorvastatine, Bétaméthasone, Bocéprévir, Bosentan, Bortézomib, Buprénorphine, Carbamazépine, Ciclosporine, Clarithromycine, Cyclophosphamide, Daunorubicine, Diazépam, Diltiazem, Doxépine, Doxorubicine, Efavirenz, Enalapril, Erythromycine, Escitalopram, Ethinylestradiol, Fentanyl, Imatinib, Itraconazole, Lopinavir, Maraviroc, Méthadone, Midazolam, Mirtazapine, Névirapine, Nisoldipine, Paclitaxel, Pioglitazone, Quétiapine, Rifampine, Ritonavir, saquinavir, Sildénafil, Simvastatine, Sirolimus, Tacrolimus, Terfénadine, Télaprévir, Triazolam, Inhibiteur du Voriconazole Amiodaron, Amitriptyline, Amlodipine, Amprénavir, Atazanavir, Bocéprévir, Buprénorphine, Cimetidine, Clarithromycine, Ciclosporine, Diltiazem, Erythromycine, Fluconazole, Fluvoxamine, Fluoxétine, Jus de pamplemousse, Indinavir , Isoniazide, Itraconazole, Kétoconazole , Lidocaïne, Lopinavir, Midazolam, Nelfinavir, Pioglitazone, Posaconazole, Ritonavir, Roxithromycine, Saquinavir, Tadalafil, Telaprevir, Vérapamil, Voriconazole Inducteur Bosentan, Carbamazépine, Dexaméthasone, Efavirenz, Etravirine, Névirapine, Phénobarbital, Phénytoïne, Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis Fonction Médicament Substrat Albendazole, Alprazolam, Amiodarone, Amlodipine, Amprénavir, Astémizole, Atazanavir, Atorvastatine, Bétaméthasone, Bocéprévir, Bosentan, Bortézomib, Buprénorphine, Carbamazépine, Ciclosporine, Clarithromycine, Cyclophosphamide, Daunorubicine, Diazépam, Diltiazem, Doxépine, Doxorubicine, Efavirenz, Enalapril Erythromycine, Escitalopram, Ethinylestradiol, Fentanyl, Imatinib, Itraconazole, Lopinavir, Maraviroc, Méthadone, Midazolam, Mirtazapine, Névirapine, Nisoldipine, Paclitaxel, Pioglitazone, Quétiapine, Rifampine, Ritonavir, Saquinavir, Sildénafil, Simvastatine, Sirolimus, Tacrolimus, Terfénadine, Telaprevir , Triazolam, Inhibiteur du Voriconazole Amiodaron, Amitript Amlodipine, Amprénavir, Atazanavir, Bocéprévir, Buprénorphine, Cimétidine, Clarithromycine, Ciclosporine, Diltiazem, Erythromycine, Fluconazole, Fluvoxamine, Fluoxétine, Jus de pamplemousse, Indinavir, Isoniazide, Itraconazole, Kétoconazole, Lidocaïne, Lopinavir, Midazolam, Nelfinavir, Pioglitazone, Posaconazole , Ritonavir, Roxithromycine, Saquinavir, Tadalafil, Télaprévir, Vérapamil, Voriconazole Inducteur Bosentan, Carbamazépine, Dexaméthasone, Efavirenz, Etravirine, Névirapine, Phénobarbital, Phénytoïne, Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis Voir en grand

BASES DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le cytochrome P est le principal système enzymatique pour l’oxydation des médicaments dans l’intestin et le foie, qui est généralement la première étape du métabolisme suivie de la conjugaison. Ce processus est principalement responsable de rendre les médicaments ou autres substances excrétables par les reins ou le système biliaire. inactive la plupart des médicaments, mais pas tous Les interactions peuvent entraîner une perte d’efficacité, qui est généralement due à une diminution des concentrations résiduelles ou à une augmentation de la toxicité généralement due à une augmentation des concentrations maximales. Pour qu’une interaction soit considérée médicalement pertinente, il devrait au moins exiger des ajustements de dose Des changements de niveaux de médicament qui ne peuvent pas être compensés par des changements de dosage conduiront à une contre-indication d’utilisation concomitante La fenêtre thérapeutique d’un médicament est cruciale pour l’ampleur du changement nécessaire pour provoquer un effet Cette revue est basée sur un nombre limité d’études sur les interactions pharmacocinétiques et certaines hypothèses basées sur wn propriétés pharmacodynamiques des médicaments Il ne fournit pas un examen complet de tous les médicaments pertinents et de leurs interactions possibles; cependant, il met en évidence des interactions potentiellement problématiques et des choix probablement sûrs comme options alternatives. En général, les effets pharmacocinétiques du télaprévir et du bocéprévir vont dans le même sens avec un effet moindre causé par le bocéprévir.

ANTIDEPRESSEURS, SEDATIFS ET ANTIPSYCHOTIQUES

Les antidépresseurs, les sédatifs et les antipsychotiques sont fréquemment utilisés pour ou par les UDI Le citalopram et l’escitalopram sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine les plus fréquemment utilisés et sont tous deux métabolisés par plusieurs isoenzymes CYP C, A et D. L’inhibition d’une seule isoenzyme peut ne pas diminuer notablement leur aire d’escitalopram sous la courbe ASC a été réduite d’environ -% par télaprévir et n’a pas eu d’effets sur la concentration de télaprévir Aucune interaction significative avec le bocéprévir n’a été observée Par conséquent, l’escitalopram peut être utilisé avec les deux inhibiteurs de la protéase du VHC. , il est probable que le citalopram puisse être considéré comme sûr également. Les concentrations qui montrent un changement marqué de l’ASC et qui ne devraient pas être coadministrées comprennent le midazolam par voie orale sous la concentration vs la courbe temporelle, AUC% avec le télaprévir, oralement AUC% avec le bocéprévir et alprazolam AUC% avec télaprévir En revanche, le zolpidem montre une réduction du niveau du médicament lorsqu’il est administré avec ASCO du télaprévir -% et peut être considéré comme sûr Pimozid est un antipsychotique avec risque d’arythmie cardiaque et une clairance via le cytochrome PA Il ne doit pas être co-administré avec le bocéprévir et le télaprévir CYPA est également impliqué dans le métabolisme de la sertraline et de la mirtazépine. L’olanzapine est métabolisée par l’isoenzyme cytochrome PA et, par conséquent, considérée comme n’ayant pas d’interaction. La fluoxétine et la paroxétine sont principalement métabolisées par les CYPD et sont donc considérées comme étant sans danger lorsqu’elles sont utilisées avec le bocéprévir et le télaprévir.

ANTICONVULSANTS

Les anticonvulsivants plus anciens tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital sont de puissants inducteurs du cytochrome PA et sont susceptibles de réduire les taux de bocéprévir et de télaprévir. Les anticonvulsivants plus récents tels que la gabapentine, le lévétiracétam et la prégabaline ne sont pas impliqués dans le cytochrome P sans le risque d’interactions

TRAITEMENT DE SUBSTITUTION D’OPIOÏDE

La méthadone est métabolisée principalement par le CYP A et se lie fortement aux protéines. Le télaprévir a diminué l’ASC de -% en déplaçant la méthadone liée aux protéines ; la méthadone libre active reste inchangée L’ajustement de la dose de méthadone n’est pas recommandé sauf cas individuel Pour le bocéprévir, une réduction de l’ASC de la méthadone s’est révélée -% Les données issues des études cliniques ne suggèrent pas d’interactions majeures La buprénorphine est métabolisée par le CYP A A et un inhibiteur du CYP A Malgré ce profil, le télaprévir a réduit l’ASC de la buprénorphine seulement de -% sans effet substantiel de la buprénorphine sur les taux de télaprévir Augmentation de l’ASC de la buprénorphine% pendant le traitement au bocéprévir sans signification clinique Héroïne, -diacétyl dérivé de la morphine, est métabolisé principalement par le CYP A , et une augmentation des taux de médicaments est possible Malheureusement, aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible

UTILISATION RÉCRÉATIVE ET ILLICITE DE DROGUES

De façon inattendue, peu d’études pharmacocinétiques sur les drogues récréatives et illicites ont été réalisées. Cependant, l’importance pratique du PWID est évidente. Le tétrahydrocannabinol est métabolisé par les CYP C, C et, dans une moindre mesure, A . L’amphétamine et l’ecstasy sont métabolisées par le CYP A, le CYP D et les monoamine oxydases. Le surdosage pouvant être mortel en raison d’une hyperthermie, d’une arythmie cardiaque ou d’une insuffisance hépatique, un usage concomitant doit être évité. La cocaïne est hydrolysée par En outre, la cocaïne agit comme un inhibiteur du CYP D Le métabolisme de la cocaïne étant complexe, l’effet concomitant du bocéprévir ou du télaprévir est difficile à prévoir et devrait être évité Ceci est également vrai pour le “crack” Les barbituriques et les benzodiazépines sont généralement métabolisés par le CYP A et sont de puissants inducteurs du CYP A Intera ctions sont susceptibles d’entraîner une augmentation significative du niveau de barbituriques et une diminution marquée des taux de télaprévir et de bocéprévir

ANTIRÉTROVIRAUX

L’ASC du télaprévir a été diminuée de -%, le darunavir stimulé par le ritonavir de -%, le fosamprénavir boosté par le ritonavir de -% et l’atazanavir stimulé par le ritonavir de -% chez les volontaires sains. L’ASC du lopinavir était inchangée par télaprévir, atazanavir Augmentation de l’AUC en%, diminution de l’ASC du darunavir – diminution du fosamprénavir -% Réduction des taux d’éfavirenz -% et diminution du télaprévir à la dose quotidienne de mg trois fois par jour -% par rapport au télaprévir à dose standard mg trois fois par jour sans éfavirenz Les données provenant d’études cliniques avec des patients co-infectés par le VHC et le VIH suggèrent des diminutions plus faibles des concentrations de télaprévir comparativement aux données sur les volontaires sains Etravirine diminution de l’ASC du télaprévir de -%, l’ASC de l’étravirine demeurant inchangée concentration minimale de Cmin et% pour l’ASC En cas d’administration concomitante de rilpivirine, les concentrations de télaprévir n’ont pas changé de façon significative. une interaction a été observée avec le ténofovir et le raltégravir. Le bocéprévir n’a aucune interaction avec le ténofovir et le raltégravir. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’atazanavir boosté par le ritonavir a réduit l’ASC de l’atazanavir de -%; L’ASC du darunavir a été réduite de -% et l’ASC du bocéprévir a été réduite de -% et -%, respectivement. Cependant, dans une étude clinique sur des patients co-infectés par le VIH / VHC, aucune association entre inhibiteur de la protéase du VIH L ‘ASC de l’ Etravirine a diminué de -% et l ‘ASC du bocéprévir a augmenté de%. L’ Efavirenz a diminué l ‘ASC -% et le Cmin -% avec l’ ASC de l ‘efavirenz a été augmenté%

AUTRES DROGUES

Parmi les autres médicaments qui ont des interactions significatives avec le télaprévir et qui peuvent être utilisés à l’occasion pour les patients, citons l’ASC de l’amlodipine, l’ASC de l’atorvastatine, l’ASC de la ciclosporine, l’ASC de la digoxine et l’ASC du tacrolimus. %, et effets minimes sur la ciclosporine%, sans effet substantiel sur les autres médicaments mentionnés ci-dessus Attention aux interactions significatives avec le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil, les contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol , le jus de pamplemousse et les comme le millepertuis et le LIV Esomeprazole sont sûrs avec le bocéprévir et le télaprévir. Des études prolongées sur les interactions médicamenteuses avec le bocéprévir et le télaprévir et leur prise en charge en pratique clinique ont récemment été publiées par Kiser et al. Pour plus d’informations se reporter au suivant: http: // wwwdrugscom et http: // wwwhep-druginteractionsorg Toutes les données pharmacocinétiques sans référence peuvent être trouvées dans e prescrire des informations sur http://www.merckcom/products/usa/pi_circulars / v / victrelis / victrelis_pipdf et http: // pivrtxcom / files / uspi_telaprevirpdf

SIMEPREVIR ET FALDAPREVIR

Le siméprévir TMC, un inhibiteur de protéase du VHC de deuxième génération, est principalement métabolisé par l’enzyme cytochrome P A Par conséquent, des interactions médicamenteuses importantes sont probables avec les antiépileptiques, les médicaments antituberculeux, le millepertuis, les antifongiques systémiques, les antiarythmiques et les antihistaminiques. tels que la méthadone et la buprénorphine, les inhibiteurs calciques, les hypolipidémiants, les inhibiteurs de la phophodiestérase et les sédatifs sont susceptibles de présenter des interactions pharmacocinétiques avec le siméprévir. Il existe peu de données sur les interactions médicamenteuses avec le siméprévir. Des jours de coadministration avec le siméprévir ont été observés chez des volontaires sains Les contraceptifs hormonaux systémiques peuvent être considérés comme une méthode efficace de contraception en association avec le siméprévir. Le faldaprevir BI est un inhibiteur compétitif de l’uridine -diphospho-glucuronosyltransférase A UGTA. l’enzyme majeure pour la conjugaison de la bilirubine, un inhibiteur modéré du CYP A /, et un inhibiteur faible du CYP C Les interactions avec certains médicaments qui sont exclusivement métabolisés par le CYP A / sont susceptibles de se produire Aucune donnée publiée sur les interactions médicamenteuses spécifiques disponible à ce jour

CONCLUSION

Des interactions médicamenteuses doivent être envisagées lorsque le télaprévir et le bocéprévir sont utilisés pour traiter une infection chronique au VHC. Ces interactions entraînent certaines contre-indications de médicaments concomitants mais sont généralement gérables pendant le traitement. La prédiction de certaines interactions telles que l’effet concomitant des drogues récréatives et illicites. les médicaments n’ont pas été étudiés mais reposent plutôt sur l’extrapolation des propriétés métaboliques des agents impliqués

Remarques

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Prévention et prise en charge du virus de l’hépatite C chez les personnes qui s’injectent des drogues: faire avancer l’agenda», financé par une subvention sans restriction du Réseau international sur l’hépatite chez les toxicomanes INHSU, The Les deux auteurs: Aucun conflit signalé Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu de l’ICMJE. du manuscrit ont été divulgués