Rhumatologie Inhibiteurs nucléosidiques-analogues de la transcriptase inverse plus la névirapine, le nelfinavir ou le ritonavir chez les enfants prétraités infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Inhibiteurs nucléosidiques-analogues de la transcriptase inverse plus la névirapine, le nelfinavir ou le ritonavir chez les enfants prétraités infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Le pouvoir relatif et la tolérabilité des multirésidus utilisés pour traiter les nourrissons et les enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH sont largement inconnus. Les enfants et les nourrissons ont été assignés à recevoir la stavudine dT plus la névirapine NVP et le ritonavir RTV; dT plus lamivudine TC et nelfinavir NFV; dT plus NVP et NFV; ou dT plus TC, NVP et NFV Onze enfants supplémentaires ont reçu dT et NVP plus NFV administré deux fois par jour Tous les sujets n’avaient jamais reçu d’inhibiteurs de protéase ou d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et tous étaient immunologiquement stables pendant le traitement par inhibiteurs de la transcriptase inverse. de traitement,% de sujets recevant dT-NVP-RTV,% de recevant dT-NVP-NFV,% de recevant dT-TC et NFV fois par jour, et% de recevant dT-TC-NVP-NFV recevaient toujours leur thérapie assignée et ont eu la suppression du VIH-ARN à ⩽ copies / ml Ces schémas thérapeutiques étaient similaires dans leur activité médicamenteuse, mais le traitement médicamenteux offrait une suppression légèrement plus durable de la virémie.

Traitement antirétroviral avec inhibiteurs de la transcriptase inverse Les ITR prolongent la survie et diminuent la morbidité des enfants infectés par le VIH Modifications de la composition corporelle et du métabolisme des médicaments chez les enfants, manque de formulations appropriées de certains médicaments et autres considérations pratiques PACTG Protocole a été entrepris pour évaluer les combinaisons prometteuses d’un analogue nucléosidique RTI avec un inhibiteur de la protéase du VIH de type VIH, un second analogue nucléosidique RTI, et / L’objectif thérapeutique était de produire une diminution prolongée de la concentration plasmatique de l’ARN-VIH, en plus de l’amélioration clinique et immunologique, grâce à l’utilisation de schémas posologiques acceptables. Une sous-étude a été conçue pour comparer la pharmacocinétique. et la réponse virologique associée aux schémas NFV du nelfinavir administrés Les réponses virologiques initiales observées dans les premières semaines de traitement ont été récemment décrites ailleurs Nous présentons des informations sur l’activité antivirale et la sécurité relative des schémas thérapeutiques évalués après des semaines de suivi.

Sujets, matériaux et méthodes

En septembre, le comité de suivi de l’étude a recommandé d’arrêter prématurément l’accumulation de l’étude parce que le taux d’accumulation avait ralenti et que le critère principal agrégé était plus bas que prévu. des visites de suivi ont été effectuées toutes les semaines pendant que les enfants sont restés à l’étude. Au cours de ces visites, des antécédents médicaux ont été obtenus, un examen physique et une numération globulaire complète ont été effectués. analyse différentielle et analyse chimique du sérum créatinine, bilirubine totale, alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, amylase totale, cholestérol, triglycérides, créatine phosphokinase, acide urique et glucose Les marqueurs de surface lymphocytaires ont été évalués lors des visites de pré-entrée et d’entrée, aux semaines d’étude; , , , , et ; et toutes les semaines par la suite Ces évaluations ont été effectuées par des laboratoires locaux participant à l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID; Bethesda, MD Programme d’assurance de la qualité de la cytométrie en flux Des échantillons ont été obtenus pour l’évaluation du VIH-ARN avant et après l’entrée; aux semaines d’étude,,,,, et; De plus, un échantillon a été obtenu à la semaine si les résultats des échantillons étaient obtenus par semaine et étaient discordants en ce qui concerne la suppression indétectable de l’ARN-VIH ou de l’ARN, telle que définie dans la section VIH-ARN le nombre a été évalué en utilisant le Roche Amplicor Monitor Assay Roche Diagnostics ; l’évaluation a été effectuée par le personnel d’un seul laboratoire de l’Université Johns Hopkins de Baltimore, MD, dont les compétences ont été certifiées par le programme d’assurance qualité de la virologie du NIAID spécimens obtenus auprès des enfants pendant la visite préentry semaine ont été dosés en lots pour le numéro de la copie VIH-ARN; Les échantillons obtenus par la suite ont été analysés aux points temporels individuels spécifiés. La limite inférieure de la quantification de l’ARN était la suivante: copies / mLAll les effets indésirables ont été classés en utilisant les critères standard de toxicité spécifiés pour le protocole chez les enfants. L’analyse statistique Cinquante enfants devaient être inclus dans chacun des bras de traitement dans la présente étude Cela assurerait que l’estimation de la proportion d’enfants atteignant un niveau indétectable d’ARN ⩽ Le nombre de copies / mL était de% de la vraie proportion avec% de confiance. Certains patients inclus dans l’étude ont souffert d’un échec virologique et leur traitement randomisé a été interrompu. Ces patients sont restés dans l’étude mais ont reçu un traitement antirétroviral alternatif sans protocole. évaluations virologiques par traitement antirétroviral non étudié, nous avons classé un enfant comme ayant un niveau indétectable d’ARN à une semaine d’étude spécifique seulement si l’enfant recevait encore le traitement de l’étude randomisée initiale à ce moment-là Enfants ayant une ARN VIH de ⩽ copies / mL à la semaine et a également eu un traitement d’étude discontinu À la fin de l’analyse, le traitement protocolaire n’a pas été considéré comme un échec virologique. Pour les besoins de l’analyse, les enfants dont la valeur d’ARN était manquante étaient considérés comme présentant un échec virologique. les variables nominales nominales, le test exact de Wilcoxon pour les variables catégorielles ordinales et le test de Wilcoxon / Kruskal-Wallis pour les variables continues Les courbes de Kaplan-Meier sont présentées pour les variables “temps-événement” et les comparaisons La valeur de base de l’ARN a été définie comme la moyenne géométrique des valeurs d’ARN obtenues lors de la visite de pré-entrée et à l’entrée de l’étude. Données pour les patients avec un ARN de base indétectable les valeurs n’ont pas pu contribuer à la détermination du changement d’un niveau d’ARN détectable à un niveau d’ARN indétectable; par conséquent, ils ont été exclus de cette analyse Toutes les analyses ont été effectuées sur la base d’une approche en intention de traiter Pour les figures, une valeur de copies d’ARN / mL a été imputée pour les ARN inférieurs au niveau de détection. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer les schémas thérapeutiques combinés Aucun traitement standard n’existant à ce moment-là, toutes les comparaisons du régime de traitement par paire ont été rapportées. Toutes les valeurs P étaient rectilignes et n’ont pas été ajustées pour des comparaisons multiples. l’ajustement pour les comparaisons multiples est la méthode de Bonferroni Avec cette méthode, la valeur P observée est multipliée par le nombre de comparaisons, et si le résultat est encore statistiquement significatif, alors il doit être considéré comme fiable

Résultats

Population étudiée Un total d’enfants a été inclus dans l’étude de décembre à septembre. Aucune information n’était disponible pour les enfants qui, à la suite d’une crise familiale, n’ont jamais commencé à recevoir un traitement. les données de base sont présentées dans le tableau Il n’y avait pas de différences significatives entre les principaux groupes de traitement en ce qui concerne ces caractéristiques, sauf pour la comparaison entre l’âge médian des enfants recevant le dT-NVP-RTV et celui des enfants recevant le de l’âge; Environ la moitié des enfants avaient déjà reçu un traitement par la didanosine et% avaient reçu de la zidovudine ZDV. En octobre, le suivi de l’étude variait de mois en mois. , mois; intervalle pour les groupes de traitement, – mois Il y avait des différences significatives entre les groupes de traitement en ce qui concerne la durée du suivi de l’étude P = Ceci était principalement dû à la grande proportion d’enfants recevant dT-TC et NFV fois tous les jours ou dT-NVP- NFV qui a quitté l’étude à la semaine en raison de l’achèvement du protocole

Caractéristiques du patient à la ligne de base, par groupe de traitementVariation de l’ARN du VIH au traitement Dans l’ensemble,% des enfants des principaux groupes de traitement ont obtenu un nombre indétectable de copies VIH-ARN et% ont subi une suppression de l’ARN du VIH À la semaine / Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement par rapport à ces points finaux La proportion d’enfants dans les principaux groupes de traitement qui ont connu un échec virologique était% d’enfants par semaine,% de semaine et% de table de la semaine Une comparaison par paire des données pour les patients dans les bras de traitement n’a pas révélé de différences significatives dans les taux de défaillance

Tableau Vue largeTélécharger diapositiveProportion d’enfants en échec virologique, par groupe de traitementTable Voir grandTélécharger diapositiveProportion d’enfants en échec virologique, par groupe de traitementLa proportion d’enfants dans les principaux groupes de traitement qui avaient maintenu la suppression du taux d’ARN VIH à ⩽ copies / mL et qui étaient recevant toujours leur traitement assigné par le protocole était% d’enfants à la semaine,% de semaine,% de semaine et% de table hebdomadaire À la semaine, plus de patients recevant le régime de traitement de drogue ont eu un HIV-RNA copies / ml [%] des patients que ceux recevant dT-NVP-RTV [%] de; P = ou dT-TC et NFV fois par jour [%] de; P = tableau La comparaison entre les patients recevant le régime anti-drogue et ceux recevant dT-NVP-NFV était d’importance limite à la semaine P = À semaines et, les proportions étaient également plus élevées pour les patients recevant le régime de traitement médicamenteux à la semaine et% à la semaine, par rapport à ceux qui reçoivent dT-NVP-RTV% à la semaine, P = et% à la semaine, P = ou dT-NVP-NFV% à la semaine, P = et% à la semaine, P = À la semaine, la proportion de patients recevant le traitement initial qui avaient un niveau d’ARN de ⩽ copies / mL était significativement plus grande pour les patients recevant le «régime de combinaison de médicaments% [de patients], que pour ceux recevant dT-NVP-NFV% [de]; P = Le taux médian d’ARN du VIH au fil du temps, pour chaque groupe de traitement est représenté sur la figure

Tableau View largeTélécharger la diapositiveProportion d’enfants recevant un traitement randomisé original ayant un taux d’ARN de ⩽ copies / mL, par groupe de traitementTable AgrandirDisque de téléchargementProportion d’enfants recevant un traitement randomisé original ayant un taux d’ARN de ⩽ copies / ml, par groupe de traitement

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Comparaison des schémas thérapeutiques combinés, par niveau VIH-ARN du virus de l’immunodéficience humaine médiane Les barres indiquent les CI% Le nombre de sujets évaluables à chaque visite est indiqué ci-dessous. Quatre patients avaient des taux indétectables d’ARN VIH au départ et sont exclu de cette analyse TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavirFigure View largeTélécharger la lameComparaison des schémas thérapeutiques combinés, par les niveaux d’ARN VIH-VIH du virus de l’immunodéficience humaine médiane Les barres indiquent les IC% Le nombre de sujets évaluables à chaque visite est indiqué ci-dessous la figure Quatre patients avaient des taux indétectables d’ARN VIH au départ et sont exclus de cette analyse TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavirPour certains enfants, l’ARN-VIH est redevenu détectable après une suppression initiale à ⩽ copies / mL La figure représente les courbes de Kaplan-Meier de l’époque au premier rebond de μ copies d’ARN / mL pour les enfants ayant un niveau d’ARN de ⩽ La suppression de l’ARN du VIH a été maintenue pendant une période significativement plus longue avec le régime de traitement médicamenteux qu’avec le dT-TC et le NFV, administrés quotidiennement [P =] et dT-. NVP-NFV P =

Figure vue largeTélécharger l’analyse Kaplan-Meier du temps de rebond du niveau d’ARN du VIH du virus de l’immunodéficience humaine à ⩾ copies / mL, en comparant les schémas thérapeutiques combinés Inclut les données des patients avec un ARN viral indétectable au départ TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavir; L’analyse de Kaplan-Meier du temps de rebond du niveau d’ARN du VIH du virus de l’immunodéficience humaine à ⩾ copies / mL, en comparant les schémas thérapeutiques combinés Inclut les données des patients avec un ARN viral indétectable au départ TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavir; Trt, traitement Une charge virale initiale plus élevée était associée à un taux d’échec virologique plus élevé Les enfants ayant un nombre de copies d’ARN VIH plus faible au départ étaient plus susceptibles de recevoir le traitement initial de l’étude pendant l’étude Trente et un pour cent des enfants le niveau de – copies de log / mL avait un nombre d’ARN VIH de ⩽ copies / mL par semaine, comparé à% des enfants qui avaient un niveau d’ARN du VIH de base de – copies de journal / mL P =

Tableau View largeDownload slideProportion d’enfants recevant un traitement randomisé original dont le taux d’ARN du VIH était de ⩽ copies / ml, par niveau d’ARN du VIH de départTable View largeDownload slideProportion d’enfants recevant un traitement randomisé original ayant un taux d’ARN du VIH de ⩽ copies / mL, par référence Taux d’ARN du VIHNon tous les patients% avaient ⩾% de lymphocytes CD au départ. Lorsque tous les groupes de traitement ont été combinés, aucune différence dans le taux d’échec virologique n’a été observée entre ceux présentant un déficit immunitaire modéré% -% de lymphocytes CD. réponse cellulaire au traitement Les différences dans les pourcentages de CD des patients recevant le régime de traitement dT-NVP-RTV et ceux recevant le régime de traitement médicamenteux ont été notées à la semaine P = figure, et les différences dans les comptes de lymphocytes T CD des patients recevant dT- NVP-RTV et dT-TC plus NFV fois par jour ont été notés à la semaine P = Cependant, il n’y avait pas de différences significatives par paires parmi les groupes de traitement en ce qui concerne la variation du nombre de cellules CD et les pourcentages de CD entre la ligne de base et la semaine

Figure Vue largeDownload slideMedian pourcentage de lymphocytes CD dans le sang périphérique, par régime de traitement Les barres indiquent le% CIs TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavirFigure View largeTélécharger la diapositive pourcentage médian de lymphocytes CD dans le sang périphérique, par régime de traitement Bars indiquent le% CIs TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavirÉvènements indésirables Dans l’ensemble,% des enfants ont présenté une moderate toxicité modérée ou pire pendant le traitement initial et% de toxicité sévère, ⩾ ou pire expérimentée. Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement par rapport aux taux globaux de toxicité stimulant. les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient une éruption cutanée [%] d’enfants; pour ceux ayant un grade de toxicité ⩾, éruption cutanée maculo-papuleuse diffuse, desquamation sèche, ou pire; nausées / vomissements [%] d’enfants; pour un degré de toxicité ⩾, plus que des épisodes de vomissements par jour, durée μ jours, nausées: diminution de l’apport oral; et température ⩾ ° C [%] du tableau Des éruptions cutanées de sévérité modérée ou pire sont survenues plus fréquemment chez les enfants ayant reçu un traitement contenant moins de NVP que chez ceux ayant suivi l’un des autres traitements%; P = Les enfants assignés au régime de traitement dT-NVP-NFV ont eu une température ⩾ ° C% plus souvent que les enfants affectés aux régimes de traitement quotidien dT-TC et NFV

Tableau View largeTélécharger la diapositive Effets indésirables communs par groupe de traitementTable View largeTélécharger diapositive Effets indésirables communs par groupe de traitementDiscontinuation des médicaments à l’étude L’administration des traitements initiaux randomisés a été définitivement arrêtée pour les enfants ayant un nombre d’ARN du VIH μ, copies / ml [%] d’enfants; toxicité ou intolérance médicamenteuse [%] de; ou d’autres raisons, y compris la mauvaise adhérence au régime d’étude et la demande parentale pour le retrait du patient de l’étude [%] de cessation permanente du traitement initial à la suite de l’échec virologique était beaucoup moins commun pour les patients recevant le régime de traitement que pour les patients dans les autres groupes de traitement figure; En revanche, un manque de réponse ARN VIH-ARN, ⩾, copies / mL a conduit à la plupart des arrêts de traitement pour ceux recevant dT-NVP-RTV ou dT-TC-NFV La seule différence significative dans les taux d’arrêt du traitement à l’étude en raison d’un échec virologique a été trouvée dans une comparaison des patients recevant les schémas de combinaison dT-NVP-RTV et -drogue P =

Figure Vue largeDownload slideDistribution des raisons de l’arrêt définitif du traitement initial, par groupe de traitement TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavirFigure View largeDownload slideDistribution des raisons de l’arrêt définitif du traitement initial, par groupe de traitement TC, lamivudine; dT, stavudine; NFV, nelfinavir; NVP, névirapine; RTV, ritonavir L’intolérance était la principale raison de l’arrêt définitif du traitement tant pour le régime de traitement dT-NVP-NFV que pour le traitement médicamenteux. Treize pour cent des patients ayant reçu un traitement contenant des NVG ont abandonné le traitement en raison d’une des patients recevant le dT-TC-NFV ont cessé de recevoir le médicament à l’étude en raison des éruptions cutanées. En outre,% des sujets recevant dT-NVP et NFV fois par jour mais aucun des sujets recevant quotidiennement dT-TC et NFV ont cessé le traitement. en raison du grade ou de l’éruption P = dT-TC et NFV deux fois par jour Une comparaison des sujets recevant dT-TC et NFV deux fois par jour avec ceux recevant quotidiennement dT-TC et NFV a montré des taux similaires de réponse virologique et d’échec virologique. les enfants recevant dT-TC et NFV deux fois par jour ont connu un échec virologique, survenu à la semaine La proportion de patients recevant le traitement initial qui avaient ⩽ copies d’ARN / mL était de% a t toutes les semaines – sauf pour la semaine, lorsque la proportion était de%; ce résultat était comparable à celui observé chez les patients recevant dT-TC et NFV fois par jour Les effets indésirables rapportés par les patients recevant dT-TC et NFV deux fois par jour avaient des taux d’incidence similaires; ils comprennent des problèmes d’éruption cutanée / cutanée%; nausées Vomissements %; fièvre %; et% gastro-intestinal; % hépatique; et problèmes respiratoires% Aucun patient n’a eu de neutropénie

Discussion

La présente étude était la deuxième étude d’une série d’essais planifiés visant à évaluer des combinaisons prometteuses de ces agents afin d’identifier des schémas thérapeutiques bien tolérés et efficaces. se concentrer sur les résultats après semaine, car les résultats jusqu’à la semaine ont été rapportés ailleurs Les schémas thérapeutiques de cette étude étaient raisonnablement bien tolérés pendant μ semaines, mais des toxicités modérées à sévères étaient fréquemment rencontrées. Les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les patients étudier les bras de traitement qui contenaient NVP Cependant, les effets indésirables ont rarement conduit à l’arrêt des médicaments à l’étude, et l’échec virologique était la cause la plus fréquente de l’arrêt du traitement assigné au moment de la randomisation Il n’y avait pas de différence significative entre le profil de toxicité du qui contenait du NFV administré deux fois par jour et celui du même régime qui contenait du NFV donné quotidiennement quotidiennement. Les enfants des principaux groupes de traitement ont atteint un niveau d’ARN VIH indétectable et% ont répondu à la définition de suppression virologique. Ces résultats peuvent être comparés aux réponses observées dans l’étude AIDS Clinical Trials Group récemment achevée, qui a inclus une population similaire de médicaments antirétroviraux. enfants expérimentés cliniquement stables Dans cette étude,% des enfants recevant une combinaison de ZDV, TC et RTV, mais seulement% des patients recevant RTV plus dT avaient des niveaux d’ARN viral plasmatique de & lt; copies / ml après des semaines de traitement Ainsi, il y avait des preuves de la supériorité du régime-médicament qui consistait en RTI nucléoside et un inhibiteur de la protéase. Dans la présente étude, nous avons trouvé que le régime médicamenteux dT-TC-NVP-NFV était supérieur. Cependant, si l’on tient compte des comparaisons multiples, cette comparaison n’est plus statistiquement significative. Ces réponses virologiques sont également comparables à celles observées dans une étude récente sur le NFV. et le non nucléoside RTI éfavirenz administré en association avec des ITI nucléosidiques Dans l’étude sur l’éfavirenz, ~% des patients présentaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH de & lt; copies / mL après des semaines de traitement Comme dans notre étude, un taux plasmatique d’ARN VIH bas au départ était corrélé avec la probabilité de maintenir la suppression de l’ARN viral plasmatique à des niveaux inférieurs à la détection. Aucun effet significatif n’a été observé après des semaines de suivi Cela n’est pas surprenant car les patients présentant une immunosuppression sévère ont été exclus de cet essai. De plus, l’absence de différences significatives peut également indiquer la similarité inhérente des régimes d’étude pour le traitement des enfants. qui ont une immunosuppression modérée Notez que les réponses virologiques et les modifications des lymphocytes T étaient similaires chez les patients recevant le NFV, soit une fois par jour ou deux fois par jour. La posologie biquotidienne peut rendre les traitements antirétroviraux plus faciles à gérer chez certains patients. vu dans seulement environ la moitié de tous les patients A Divers facteurs peuvent avoir atténué la réponse thérapeutique observée chez des sujets individuels. Il a été noté à plusieurs reprises que l’infection par le VIH chez les nourrissons et les jeunes enfants est un processus explosif caractérisé par un taux élevé de virémie prolongée. L’enfance peut contribuer à la nature incontrôlée de la réplication du VIH chez ces jeunes enfants Des études récentes et en cours sur le comportement cinétique des virus et des populations cellulaires chez les enfants aideront probablement à clarifier cette question La thérapie anti-infectieuse chez les enfants est souvent compliquée. nécessité d’ajuster les différences dans la composition corporelle, le métabolisme et la clairance des agents thérapeutiques L’analyse d’une série de sous-études pharmacocinétiques nichées au cours de cet essai peut conduire à un affinement des schémas posologiques utilisés dans cette étude. la sélection des variants pharmacorésistants a probablement contribué à fai virologique leurre dans certains cas Bien que les patients n’aient pas été inclus dans l’essai s’ils avaient une expérience avec l’un des agents de l’étude, un rapport récent a indiqué que des mutations conférant une résistance au ZDV pourraient conférer une résistance à la dT. fréquence des mutations associées à la résistance dans l’ARN plasmatique du VIH au début et au moment de l’échec du traitement dans chacun des bras de l’étude Enfin, l’adhésion est susceptible de jouer un rôle dans le succès des schémas thérapeutiques utilisés dans cette étude. les sous-études et les réponses à un questionnaire d’observance recueillies au cours de cette étude peuvent permettre une évaluation complète des facteurs qui contribuent au succès ou à l’échec des schémas thérapeutiques pour les enfants infectés par le VIH

Membres du groupe d’étude

Les membres de l’équipe du protocole PACTG étaient les suivants: Anita Ballow Frontier Science et Technology Research Foundation, Amherst, New York; Francesca Aweeka Hôpital général de San Francisco, San Francisco, Californie; Howard Max Rosenblatt Collège de médecine Baylor, Houston, Texas; Lynette Perdue Division du SIDA, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, Bethesda, Maryland; Anne Frasia Systèmes scientifiques sociaux, Rockville, Maryland; Rita Jeremy Université de Californie à l’hôpital San Francisco Moffitt, San Francisco, Californie; Martin Anderson Université de Californie, Los Angeles Medical Center, Los Angeles, Californie; Anthony Japour, et Catherine Fields Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois; Angie Farnsworth et Ronald Lewis Agouron Pharmaceuticals, San Diego, Californie; Steven Schnittman Bristol-Myers Squibb, Wallingford, Connecticut; Maria Gigliotti et Samuel Maldonaldo Boehringer-Ingleheim Pharmaceutiques, Ridgefield, Connecticut; Barbara Lane et Jaime E Hernandez, Glaxo Wellcome, Research Triangle Park, Caroline du Nord; et Kathleen Mohan Children’s Hospital and Medical Centre, Seattle (Washington) Les personnes et les institutions suivantes ont participé à l’étude: S Fikrig, H Université Moallem Swindell de l’État de New York à Brooklyn; H Mendez, E Handelsman, H Centre médical pour enfants Bergin de Brooklyn; R Aguayo, WI Figueroa, E. Reyes Hôpital Ramon Ruiz Arnau University, Bayamon, Porto Rico; D Storm, R Stephens, Université Pumumbo de médecine et de dentisterie du New Jersey; A Kovacs, M. Khoury, J Homans Centre médical du comté de Los Angeles; R Centre hospitalier Kairam Bronx Lebanon; M Bamji Metropolitan Hospital Centre, New York; W Biernick, K Dorio, M Centre médical Chin Jacobi, Bronx; E J Abrams, E Calo, M Centre Hospitalier Frere Harlem; S Rana, H Finke, Hôpital P Howard Howard University; A Bonwit, A Seda, centre médical national pour enfants Talatala, Washington; Université de médecine et de dentisterie du New Jersey; S Gaur École de médecine Robert Wood Johnson; D Persaud, A Ruff, S Université Marvin Johns Hopkins; R Yogev, K Boyer, Hôpital P Lofton Children’s Memorial, Chicago; A Petru, Hôpital pour enfants de Courville, Oakland; V R Bonagura, S. J Schuval, Hôpital Colter Schneider pour enfants; M Davi, L Université Romard State de New York à Stony Brook; F Gigliotti, G A Weinberg, B Université Murante de Rochester Medical Center; L Lugo, Z Rivera, Université I Febo de Porto Rico, hôpital universitaire pédiatrique; H Lischner, D Conaway, Un hôpital de Kamrin St Christopher pour les enfants, Philadelphie; R Yogev Cook County Hospital; L’hôpital pour enfants J Englund de l’Université de Chicago; S Pahwa S Bakshi, Hôpital universitaire Rodriguez North Shore; S Nesheim Emory University Hospital; J Collège de médecine Sleasman University of Florida; A J Melvin, K. Mohan, L. F. Frenkel Children’s Hospital et Medical Center, Seattle; K McIntosh Children’s Hospital de Boston; M Keller UCLA Centre médical; M Lugo, M Acevedo, M Hôpital Ramos San Juan City; R Rutstein, D Schaible, C Hôpital pour enfants de Philadelphie; J Sever Centre médical national des enfants, Washington; R B Van Dyke, D Sokol, Université Borne Tulane; S Nicholas Columbia University; G Scott Université de Miami; K Sitnitskaïa, S Akleh, N Université de New York, Deygoo Bellevue Hospital; S Spector Université de Californie à San Diego; R McKinney Jr, L Ferguson, M Centre médical DeWalt Duke University; J Université Cervia Cornell; K Rich University de l’Illinois; A Puga, S M Widmayer, Centre de diagnostic et de traitement pour enfants Munger P de South Florida; S. R Lavoie, T. Smith, C. Moggo, Virginia Commonwealth University; J Church Children’s Hospital de Los Angeles; Un centre médical Deveikis Long Beach Memorial; W Shearer Texas Children’s Hospital; G Johnson Medical University de Caroline du Sud; MH Rathore, E Buckley, Centre des sciences de la santé de l’Université de la Floride de l’Université Mahmoudi; M Brady, K Koranyi, Hôpital pour enfants J Hunkler Columbus; W Bitar, G Wilson, Centre médical de l’Université Bender Vanderbilt; J Sullivan Université du Massachusetts Medical School; et J Salazar, P Krause, Centre médical pour enfants G Karas Connecticut