Mental Horloges circadiennes, temps d’alimentation et homéostasie métabolique

Horloges circadiennes, temps d’alimentation et homéostasie métabolique

sur Terre s’est adapté à notre monde des jours et des nuits en développant des mécanismes moléculaires anticipant le moment le plus favorable du jour pour les processus biologiques. Chez les mammifères, ces rythmes quotidiens sont maintenus par des boucles de rétroaction transcriptionnelles et traductionnelles autorégulatrices impliquant les facteurs de transcription PAR-ARNT-SIM (bHLH / PAS) de l’hélice en boucle hélicoïdale de base, BMAL1, CLOCK et NPAS2. BMAL1 hétérodimérise avec soit CLOCK ou NPAS2 et conduire la transcription à travers des boîtes E situées dans les promoteurs de nombreux gènes cibles. Parmi les gènes cibles figurent l’homologue Péri (Per1-3), Cryptochrome (Cry1-2) et Rev-erb α codant pour les répresseurs de l’activité transcriptionnelle BMAL1: CLOCK / NPAS2. Après un délai, les protéines traduites PER et CRY s’hétérodimérisent, se transloquent dans le noyau et répriment les hétérodimères BMAL1: CLOCK / NPAS2. Les hétérodimères PER et CRY sont progressivement dégradés, permettant au circuit de redémarrer. Cette rétroaction négative conduit à un cycle d’expression génique qui prend environ 24 heures (Ukai et Ueda, 2010). Les modifications post-traductionnelles des protéines du circuit génèrent le retard temporel essentiel qui maintient la période du cycle à environ 24 h (Crane et Young, 2014). En conséquence, BMAL1: CLOCK / NPAS2 se lient à l’ADN d’une manière rythmique conduisant à l’expression rythmique des gènes cibles (Koike et al., 2012). Voies de rétroaction additionnelles par les récepteurs nucléaires récepteur alpha orphelin lié aux rétinoïdes alpha (ROR) (Sato et al., 2004), peroxisome proliferator & gamma récepteur activé (PPAR γ) (Yang et al., 2012) et le récepteur activateur de peroxysome activateur gamma co-activateur 1-alpha (PGC-1 α) (Liu et al., 2007) apporte une plus grande robustesse au circuit. Le système circadien est organisé de manière hiérarchique avec une horloge maîtresse située au niveau du noyau suprachiasmatique (SCN) de l’hypothalamus. Le SCN reçoit une entrée photique par innervation rétinienne directe qui initie l’expression des gènes dans le SCN (Hastings et Herzog, 2004). De cette manière, l’exposition à la lumière entraîne l’horloge SCN au temps solaire, ajustant l’oscillateur à un cycle précis de 24 h (Khalsa et al., 2003). L’horloge mère du SCN communique des informations jour-nuit au reste du corps. Par des signaux neuronaux et humoraux, le SCN envoie cette information aux horloges circadiennes périphériques qui existent dans presque toutes les cellules du reste du corps et les synchronisent à la même phase (Mohawk et al., 2012). Alors que la lumière est le repère dominant pour l’oscillateur SCN, les horloges de la périphérie réagissent à d’autres signaux environnementaux tels que la température (Glaser et Stanewsky, 2007) et l’apport alimentaire (Damiola et al., 2000) et modifient leur phase en conséquence. l’idée que l’exécution en désaccord avec le temps imposé par le maître pacemaker (le terme “ horloge circadienne ” sera utilisé pour le reste du manuscrit) entraîne une inefficacité dans la dépense énergétique et l’obésité a été soutenue par des études épidémiologiques. Le désalignement circadien a été associé à une augmentation de la prévalence de l’obésité et du diabète. La prévalence de l’obésité est plus élevée chez les travailleurs de nuit que chez les travailleurs de jour, et le travail posté chronique est positivement associé à l’indice de masse corporelle (IMC) (Karlsson et al., 2001, Di Lorenzo et al. Ostry et al., 2006, Pan et al., 2011). Des études prospectives sur des volontaires sains soumis à un protocole de travail posté simulé de 6 jours montrent une réduction de la dépense énergétique en réponse au travail posté (Mchill et al., 2014). Certains troubles du sommeil génèrent également un désalignement entre les rythmes imposés par l’horloge circadienne et les rythmes comportementaux. Les patients souffrant de troubles du sommeil présentent un risque plus élevé d’obésité (Phillips et al., 2000, Liu et al., 2013) et la durée du sommeil est inversement corrélée au poids corporel chez les hommes et les femmes en bonne santé (Patel et al.2006, 2008; Cappuccio et al., 2008; Chen et al., 2008; Mozaffarian et al., 2011). L’étude prospective de la privation de sommeil montre une augmentation du poids corporel après 5 jours de sommeil insuffisant, caractérisée par une augmentation de l’apport alimentaire la nuit (Markwald et al., 2013). Un changement de 12 heures du cycle sommeil / sillage et jeûne / alimentation par rapport au système circadien central, tout en maintenant un régime isocalorique, réduit la tolérance au glucose, augmente la tension artérielle et diminue la leptine, hormone de satiété (Scheer et al., 2009) . L’exposition de volontaires humains à une journée de 28 heures comme moyen de perturbation circadienne associée à une privation de sommeil entraîne une réduction du taux métabolique au repos et une augmentation de la glycémie postprandiale en raison de la sécrétion réduite d’insuline pancréatique (Buxton et al., 2012). L’impact métabolique du désalignement circadien a été étudié chez les animaux. Le lien entre l’horloge circadienne et le métabolisme est apparu pour la première fois à partir de l’analyse du transcriptome des noyaux suprachiasmatiques de la souris et du foie (Panda et al., 2002). Panda et al. ont montré des gènes rythmiquement exprimés codant des régulateurs et des enzymes provenant de multiples voies métaboliques, en particulier la synthèse du cholestérol et la gluconéogenèse, et ont suggéré que l’expression de ces gènes est sous le contrôle de l’horloge circadienne (Panda et al., 2002). Depuis cette étude, les acides aminés et les acides gras oscillent à la fois dans le foie des souris (Eckel-Mahan et al., 2012) et dans le plasma humain (Dallmann et al., 2012). Des études sur des modèles animaux de perturbation de l’horloge circadienne fournissent des preuves de l’exigence de rythmes circadiens pour la forme métabolique. Les premières études ont montré que la gluconéogenèse est altérée chez les souris knock-out Bmal1 et Clock Δ 19 mutants, entraînant une perte de la variation circadienne dans la récupération de la glycémie en réponse à l’insuline (Rudic et al., 2004). Zhang et al. ont montré que Cry1 inhibe la gluconéogenèse hépatique en bloquant la signalisation de l’adényl cyclase en réponse au glucagon (Zhang et al., 2010). La surexpression hépatique de Cry1 améliore la sensibilité à l’insuline chez les souris pro-diabétiques db / db (Zhang et al., 2010). D’un autre côté, la délétion de Cry1 et Cry2 entraîne une répression de la synthèse des glucocorticoïdes à médiation par les glucocorticoïdes (Lamia et al., 2011). Ceci entraîne à son tour une augmentation de la gluconéogenèse chez les animaux à double inactivation Cry1, Cry2 et une augmentation des niveaux de glucose sanguin en réponse à l’alimentation et au jeûne (Lamia et al., 2011). La délétion de Bmal1 dans le foie entraîne une diminution de la glycémie pendant la période de repos du cycle quotidien et une augmentation de l’élimination du glucose de la circulation (Lamia et al., 2008). La délétion spécifique de pancréas de Bmal1 entraîne une diminution de la capacité du pancréas à sécréter de l’insuline en réponse au glucose pendant la période active du cycle quotidien (Marcheva et al., 2010). En conséquence, les souris ayant une horloge pancréatique dysfonctionnelle présentaient une tolérance réduite au glucose et une augmentation des taux de glucose plasmatique ad libitum (Marcheva et al., 2010). L’horloge circadienne a un effet profond sur l’homéostasie énergétique globale. L’exposition des souris à la lumière constante perturbe leurs rythmes dans l’activité locomotrice et conduit à l’obésité sans augmentation de l’apport alimentaire total (Shi et al., 2013). Clock Δ 19 souris mutantes sur le fond C57BL / 6J sont obèses en raison de l’hyperphagie et une atténuation du rythme d’alimentation diurne régulier (Turek et al., 2005). Les souris déficientes en Per2 n’ont pas de rythme glucocorticoïde, perdent leur rythme d’alimentation diurne et développent une obésité lorsqu’elles reçoivent un régime riche en graisses (Yang et al., 2009). La mutation du gène de l’horloge centrale Per1 qui altère le site de phosphorylation de PER1 entraîne une avance de phase de la prise alimentaire de plusieurs heures dans la période de repos / sommeil et dans l’obésité (Liu et al., 2014). De plus, pour étayer les résultats chez les souris présentant des mutations des gènes de l’horloge, les lésions du SCN chez les souris entraînent une augmentation du poids corporel et une résistance à l’insuline hépatique (Coomans et al., 2013). Ceci suggère que l’augmentation du poids corporel observée chez les souris portant des mutations de gènes d’horloge est due à la perturbation de l’horloge circadienne et non à cause de défauts de développement. Cependant, les effets développementaux possibles des mutations / délétions des gènes d’horloge doivent être testés formellement expérimentalement avec l’utilisation de manipulations génétiques post-natales. Un paramètre commun à tous les modèles animaux de perturbation de l’horloge qui développent l’obésité est l’augmentation de l’apport alimentaire pendant la phase de repos / sommeil, une phase du cycle quotidien où les souris consomment normalement peu de nourriture. Ajoutant un soutien supplémentaire au rôle du moment de la prise alimentaire, la perturbation de l’horloge circadienne spécifiquement dans les adipocytes entraîne une obésité due également à l’atténuation du rythme d’alimentation normal (Paschos et al., 2012). Les souris sans horloges adipocytaires fonctionnelles mangent plus que la normale pendant la période de repos du cycle de 24 h, sans augmentation de l’apport alimentaire quotidien total.L’horloge adipocytaire contrôle la synthèse de novo des acides gras et la libération dans la circulation, qui sert de signal à l’hypothalamus pour réguler l’activité alimentaire (Paschos et al., 2012). Pris ensemble, les études chez les souris déficientes en horloge suggèrent l’implication de l’horloge circadienne dans la régulation de l’alimentation. Plusieurs études appuient le rôle du moment de la prise alimentaire dans l’homéostasie du poids corporel (Masaki et al., 2004, Fonken et al., 2010, Salgado-Delgado et al., 2010, Hatori et al., 2012, Stucchi et al. al., 2012, Chaix et al., 2014). Les rats contraints de manger en face de leur temps de repas normal développent l’obésité (Salgado-Delgado et al., 2010). De même, un déplacement du temps d’alimentation vers la phase de repos dans un modèle génétique de comportement alimentaire irrégulier (Masaki et al., 2004) ou par exposition à la lumière pendant la nuit augmente le poids corporel (Fonken et al., 2010). Une augmentation de la quantité de calories consommée pendant la phase de repos / sommeil du cycle quotidien est à l’origine du développement de l’obésité au cours de l’alimentation riche en graisses (Hatori et al., 2012; Chaix et al., 2012; 2014). Le temps de la consommation alimentaire semble être important pour l’homéostasie énergétique, mais les mécanismes par lesquels l’alimentation à un moment inapproprié mène à l’obésité ne sont pas encore compris. Les rythmes d’alimentation entraînent des rythmes dans les triglycérides du foie et des protéines indépendantes de l’horloge circadienne (Adamovich et al., 2014, Mauvoisin et al., 2014). Nourrir à “ inapproprié ” le temps entraîne ces rythmes dans une phase opposée à la phase d’autres rythmes physiologiques dictés par l’horloge maîtresse. Ce désalignement circadien peut entraîner une inefficacité de la dépense énergétique et de l’obésité (Mattson et al., 2014). À l’appui de cette hypothèse, la correction du temps d’alimentation chez les souris nourries avec un régime riche en graisses permet de sauver l’apparition de l’obésité et de restaurer la phase des rythmes dans les métabolites sériques (Chaix et al., 2014). La pertinence clinique des résultats dans les études sur les animaux est mise en évidence par l’augmentation de la prévalence de l’obésité chez les humains (Gallant et al., 2012), caractérisée par un retard de prise alimentaire tel que plus de 25% du l’apport a lieu après le dîner et dans la période de repos / sommeil (Allison et al., 2010). Certaines premières observations chez l’homme montrent que les volontaires suivant un régime amaigrissant perdent 25% de plus de poids lorsqu’ils consomment leur plus gros repas plus tôt dans la journée (Garaulet et al., 2013). Dans une autre étude, consommer la moitié du total des calories quotidiennes pendant le petit-déjeuner dans le cadre d’un régime amaigrissant a entraîné une perte de poids plus importante que l’apport calorique élevé pendant le dîner (Jakubowicz et al., 2013). D’autres études sont nécessaires pour élucider les implications thérapeutiques du temps d’alimentation sur l’homéostasie énergétique et la régulation du poids corporel.