Médecine familiale Événements indésirables graves chez les participants au programme de vaccination contre le charbon et de traitement antimicrobien des centres de contrôle et de prévention des maladies pour les personnes à risque d’anthrax par inhalation liée au bioterrori

Événements indésirables graves chez les participants au programme de vaccination contre le charbon et de traitement antimicrobien des centres de contrôle et de prévention des maladies pour les personnes à risque d’anthrax par inhalation liée au bioterrori

En décembre, le CDC a initié le Programme de Vaccin contre la Maladie et les Antibiotiques Anthrax ci-après, le «Programme» sous une nouvelle demande de drogue expérimentale avec la Food and Drug Administration des États-Unis dapoxetinefr.com. Ce programme offre des options de traitement préventif supplémentaire pour les personnes à risque. Les participants se sont vu offrir des jours supplémentaires d’antibiothérapie par la ciprofloxacine, la doxycycline ou l’amoxicilline ou une antibiothérapie et des doses de vaccin contre l’anthrax d’ici février. Douze participants ont été identifiés comme ayant des événements indésirables graves SAE Une EIG, survenue chez un participant souffrant de néphrite interstitielle allergique à la ciprofloxacine, a été considérée comme probablement associée à traiter t reçu dans le programme Aucun effet indésirable grave associé au vaccin contre l’anthrax Le CDC continuera de surveiller les participants au programme au cours des prochaines années

En Octobre, le premier cas d’anthrax par inhalation aux États-Unis dans & gt; La bioterrorisme, qui impliquait l’utilisation de Bacillus anthracis, a donné lieu à des cas documentés d’anthrax cutané et à des cas documentés d’anthrax par inhalation, y compris des cas mortels [ ] Une fois le risque d’infection par l’anthrax identifié, des recommandations ont été faites pour initier une prophylaxie antimicrobienne à l’intention des groupes répondant à des critères d’exposition précis . En novembre, en réponse à cette attaque, le CDC des Centers for Disease Control and Prevention; Atlanta, GA Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation L’ACIP a clarifié une recommandation antérieure et recommandé qu’en l’absence de vaccin disponible, les personnes potentiellement exposées aux aérosols B anthracis reçoivent un traitement antibiotique d’une journée Avant le début de cette attaque bioterroriste, les deux principaux organismes consultatifs américains, le Groupe de travail sur la biodéfense civile et l’ACIP , qui avaient tous deux récemment examiné la question de la prophylaxie post-exposition pour la prévention de l’anthrax par inhalation, avaient recommandé l’utilisation d’antibiotiques en association avec Anthrax Vaccine AVA adsorbé; Bioport, si disponible En décembre, le département américain de la Défense a libéré AVA pour l’achat immédiat par le département américain de la santé et des services humains DHHS pour le programme Anthrax Vaccine and Antibiotic Availability, ci-après dénommé «le programme». la base de plusieurs considérations supplémentaires Premièrement, les données suggèrent que la forme des spores de l’organisme, qui n’est pas affectée par l’antibiothérapie, peut persister pour & gt; jours avant la germination et causant l’anthrax par inhalation ; cela peut être une préoccupation plus importante chez les personnes ayant une exposition élevée. Une étude de simulation récente au Canada a indiqué un potentiel de dissémination d’un grand nombre de spores plus élevé que prévu en raison de l’ouverture passive d’une enveloppe contaminée . des problèmes d’observance de l’antibiothérapie ont été documentés chez ceux pour qui des antibioprophylaxies ont été initialement recommandées , ce qui a potentiellement réduit l’efficacité d’un tel traitement. Enfin, l’objectif du CDC et du DHHS est d’utiliser tous les moyens disponibles Ainsi, en octobre, le CDC a déposé une demande de drogue nouvelle expérimentale auprès de la FDA de la Food and Drug Administration des États-Unis pour autoriser l’utilisation non conforme d’antibiotiques, ainsi que l’AVA, si elle devenait disponible. a été lancée pour offrir des options de traitement préventif supplémentaire aux personnes potentiellement exposées à B anthracis et pour lesquelles des Une prophylaxie otique a été recommandée Les participants inscrits au programme ont eu le choix entre des options visant à protéger contre la possibilité que les spores de B anthracis puissent causer des maladies plusieurs jours après l’exposition: jours supplémentaires de prophylaxie antimicrobienne avec la ciprofloxacine, la doxycycline ou l’amoxicilline ou des jours supplémentaires de prophylaxie antimicrobienne plus des doses d’AVA administrées à des intervalles hebdomadaires pendant une semaine, c’est-à-dire pendant les visites hebdomadaires, et des personnes inscrites au programme qui ont été exposées dans les bureaux du service postal américain concernés. Dans certains cas, les personnes exposées nécessitaient un traitement antibiotique de transition, allant de quelques jours à la fin, jusqu’à ce que des informations sur les options du programme puissent être fournies et les procédures d’inscription au programme mises en œuvre. requis pour signer un avis éclairé Au moment de l’inscription, il était important de permettre une formation adéquate sur les options de traitement du programme. Le protocole de ce programme a été examiné et approuvé par un comité d’examen institutionnel du CDC.

Méthodes

Surveillance des événements indésirables La surveillance passive des participants au programme s’est faite par le biais d’activités de surveillance passive et active. La surveillance passive des EI a été effectuée via la «ligne d’alerte» des CDC, une ligne téléphonique de jour, par jour, pour les participants au programme. ont reçu une carte avec le numéro d’alerte à l’inscription et ont été encouragés à signaler tout EI soupçonné à la ligne d’alerte à tout moment et à chaque visite clinique Les participants ont également été invités à fournir des informations sur les EIs locaux et systémiques survenus pendant la semaine après l’inscription. En outre, tous les participants ont été invités à déclarer les EI au Système de notification des effets indésirables des vaccins VAERS et / ou système MedWatch – tous deux étant des systèmes de surveillance passive – après la vaccination ou l’utilisation d’antibiotiques. méthode utilisée par les participants était un contact direct avec le CDC par courrier et / ou par téléphone autre que le numéro d’alerte CDC Une surveillance active a été menée en interrogeant tous les participants lors de chaque visite à la clinique pendant l’inscription et des visites de suivi de semaine et de semaine sur les EI soupçonnés Une surveillance active supplémentaire a été effectuée par sondage téléphonique plusieurs mois après l’inscription Pour obtenir des réponses à une série de questions liées à l’état de santé et à la sécurité, des enquêtes téléphoniques supplémentaires sont prévues pour, et des mois après l’inscription. médicament, y compris le vaccin, qui peut avoir un lien de causalité avec le traitement, mais peut ne pas avoir un lien causal avec le traitement. Un EI peut donc être n’importe quel signe défavorable et imprévu incluant des résultats de laboratoire, un symptôme ou une maladie. un lot spécifique d’AVA, que l’AE soit ou non le casuall associée à la thérapie à l’étude Une EI grave liée à l’EI a été définie comme tout événement médical fâcheux pouvant avoir entraîné l’un des résultats suivants: décès, événement mettant la vie en danger, hospitalisation ou prolongation d’une hospitalisation existante, persistante ou persistante; En outre, les événements médicaux importants qui n’ont pas entraîné de décès, qui ne mettaient pas la vie en danger ou qui ne nécessitaient pas d’hospitalisation ont été considérés comme des EIG si, sur la base d’un jugement médical approprié, On a déterminé qu’ils présentaient le potentiel de compromettre la santé du participant et pouvaient nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l’un des résultats énumérés ci-dessus Affectation des cas Tous les rapports d’EI reçus à la CDC grâce à une surveillance active et passive ont été examinés La sélection a été effectuée par le gestionnaire du programme clinique ou un membre de son personnel. Une interprétation large du La définition de cas d’EIG a été utilisée pour déterminer si le rapport indiquait un EIG potentiel et justifiait donc un suivi plus approfondi. Dans le cadre de notre interprétation conservatrice de l’incapacité persistante ou importante, tous les participants ayant déclaré ⩾ semaines de travail manquantes ont été évalués. une EIG, et une détermination de la cause de l’absence a été faite Si un suivi supplémentaire était justifié, un membre du personnel du gestionnaire du programme clinique a tenté de contacter le participant pour recueillir des informations supplémentaires sur l’EI signalé afin de déterminer l’adhérence du participant. Après avoir obtenu des informations adéquates sur l’EI, le responsable du programme clinique et son personnel ont déterminé si le cas répondait à la définition de la FDA d’une EIG. sélectionné avant l’ouverture du Programme et a été informé de tous les EIG par le CDC. un consultant médical indépendant qui était disponible pour le personnel de l’étude pendant toute la durée des rapports du programme AE qui se révélaient difficiles à classer comme sérieux ou non était transmis au moniteur médical pour consultation. Les responsabilités du moniteur médical comprenaient également la détermination du lien de causalité entre les EIG et le traitement reçues dans le programme Les EIG ont été classés dans les catégories suivantes: «inclassable», «non apparenté», «improbable», «possible», «probable» et «définitif». Les résumés de tous les EIG ont ensuite été transmis à l’examen institutionnel de la CCL conseil d’administration et à la FDA

Résultats

L’inscription ouverte au programme a débuté en décembre et a pris fin en février. À la date de fin du programme, un total de personnes avaient reçu une formation standardisée et les personnes inscrites étaient des% inscrits. % ont reçu de la doxycycline,% ont reçu de la ciprofloxacine, et% ont reçu de l’amoxicilline et des enrôlés% ont opté pour recevoir l’antibiothérapie par jour% ont reçu doxycycline,% ont reçu de la ciprofloxacine,% ont reçu amoxicilline, et% ont reçu un antibiotique différent et des doses de AVA. Selon la nature de cette réponse de santé publique, il est difficile d’estimer le degré d’observance ou le nombre de participants qui ont terminé leur régime antibiotique. À l’intervalle de mois post-recrutement, les participants ont été contactés par téléphone et% ont répondu à une série de questions liées à l’état de santé et à la sécurité figure Dans l’ensemble,% des participants ayant été retirés du programme plus tôt ou ne pouvant être contactés en raison d’informations de contact inadéquates ou non valides, aucun autre participant n’a pu être contacté par téléphone, malgré de multiples tentatives de le faire à divers moments de la vie. le jour

Figure Vue largeTélécharger le diaporamaDistribution des participants au Programme de vaccination contre le charbon et d’antibiotiques au mois de février, mai-mai SAE, événement indésirable graveFigure View largeTélécharger la diapositiveDistribution des participants au programme Vaccin contre la fièvre charbonneuse et aux antibiotiques au mois de suivi f / u, Février-Mai SAE, événement indésirable grave Examen initial de tous les rapports d’AE des participants identifiés rapports d’EIG potentiels impliquant différents participants Figure illustre la distribution de ces EIG potentiels par chaque méthode de surveillance Surveillance active, en utilisant le suivi mensuel entrevue téléphonique, ESG potentiels identifiés et surveillance passive, qui incluait différentes méthodes, a identifié une autre ESG potentielle. Une évaluation plus poussée du gestionnaire du programme clinique et du médecin a révélé que les EI rencontrés par les participants répondaient à la définition d’un tableau SAE. le temps de cette écriture avec respec t aux EI évalués comme ESG potentiels et aux autres EI non sérieux identifiés Bien que les EI potentiels aient été identifiés par différentes méthodes de surveillance, seuls ceux détectés au cours des entretiens de suivi mensuels et ceux rapportés par les participants ayant contacté directement les cas de CDC Comprend les EI qui répondaient aux critères de la FDA pour une EIG Ces EIG ont été classés selon des évaluations de causalité telles que définies n =, probables n =, possibles n =, improbables n =, non reliées n =, ou inclassables n = D’après les rapports reçus À la CDC jusqu’en septembre, entre% et% des participants ont connu une EIG, indépendamment de sa relation avec le programme. Entre% et% des participants ont connu une EIG qui avait un lien de causalité avec le programme qui était classé comme possible ou probable

Vue de la figure grandTélécharger la diapositive Sources des événements indésirables graves signalés dans le programme de disponibilité du vaccin contre le charbon et les antibiotiques, décembre-septembre, CDC, Centers for Disease Control and Prevention; f / u, suivi; VAERS, Système de signalement des effets indésirables d’un vaccinFigure View largeTélécharger la diapositive Sources des événements indésirables graves signalés dans le programme de disponibilité de vaccins contre les anthrax et les antibiotiques, décembre-septembre CDC, Centers for Disease Control and Prevention; f / u, suivi; VAERS, Système de notification des effets indésirables des vaccins

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des participants ayant des événements indésirables graves dans le programme de disponibilité de vaccins contre les anthrax et les antibiotiques de décembre à septembre Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des participants ayant des événements indésirables graves dans le programme Anthrax Vaccine and Antibiotics Availability de décembre à septembre

Discussion

ESG potentiels impliquant des participants La CDC a reçu des rapports d’EI distincts pour les participants Deux de ces participants avaient des rapports qui ne répondaient pas aux critères d’EIG confirmés après évaluation des rapports d’EI. Le troisième participant a été identifié comme ayant une EIG confirmée après réception d’une deuxième EEE. Rapport d’AE au cours de l’entretien de suivi mensuel Ce participant était parmi les EIG confirmés qui étaient absents du travail pendant une période prolongée. Si les participants avaient des EIG confirmés,% avaient reçu à la fois des antibiotiques et AVA Ceci est probablement le reflet du distribution des inscriptions des participants au programme Les EIG signalés pour les participants ayant reçu AVA ont été classés comme peu susceptibles d’être associés à leur participation au programme. La capacité à établir la causalité peut avoir été limitée dans certains cas par des informations incomplètes ou inexactes. SAE, une tentative a été faite pour contacter les fournisseurs de soins de santé du participant d’autres renseignements sur le SAE, mais certains participants ont retiré leur permission de communiquer avec leurs fournisseurs de soins de santé. De plus, il y a eu plusieurs cas où la CCL n’a pas pu contacter directement le participant pour d’autres questions de suivi. ces assignations de causalité ont été considérées comme provisoires et seront réévaluées en attendant la disponibilité d’informations supplémentaires. Si les participants ont déterminé qu’une EIG était sans rapport ou peu susceptible d’être liée à la prophylaxie prévue dans le Programme, les EIG classés comme tels, En raison des symptômes ou des problèmes médicaux qui se sont manifestés avant l’inscription au programme Sept de ces participants présentaient des symptômes pouvant résulter en tout ou en partie de la prophylaxie antimicrobienne avant l’inscription au programme. Cela confirme les conclusions de Shepard et al. leur évaluation de l’observance et des effets indésirables vécus par les personnes recevant des antimicrobiens En particulier, la survenue d’EI au cours des premiers jours de la prophylaxie n’a pas semblé avoir un effet dissuasif sur la décision de s’inscrire au programme. Ces chercheurs ont également constaté que le facteur le plus systématiquement associé à l’observance était la participation au programme. , et cela a été interprété comme un substitut à la perception du risque individuel. Des informations sur la survenue attendue d’EIG associés à un traitement antimicrobien utilisé dans ce programme sont des effets indésirables nécessitant l’arrêt de la ciprofloxacine chez% des participants inclus dans les essais cliniques. La colite pseudomembraneuse la plus fréquente a été rapportée avec presque tous les agents antimicrobiens, y compris la ciprofloxacine, et sa gravité peut varier de bénigne à potentiellement mortelle. Un examen des taux d’EI parmi les participants ayant reçu un traitement par la ciprofloxacine à long terme un taux AE global de% et un taux de gastroint La toxicité rénale, y compris la néphrite interstitielle, a également été signalée comme étant une EIG rare mais possible associée à l’utilisation de la ciprofloxacine, bien que les données proviennent principalement de rapports de cas, ce qui rend la L’incidence des EIG associés à la doxycycline n’est pas clairement définie. Dans plusieurs petites études, le taux d’effets indésirables associés à la doxycycline a varié de% à autant que de%, avec des taux de nausées et de vomissements. % Les EIG associés à l’amoxicilline se sont essentiellement limités aux phénomènes de sensibilité, bien qu’une colite pseudomembraneuse puisse également survenir Les EIG associés à l’AVA qui ont été signalés au VAERS ont été évalués récemment par le Comité d’experts du Vaccin Anthrax. ou un profil inhabituel d’EIG associé à AVA Un rapport récent de l’Institut de médecine du National Academi Washington, DC qui a évalué les rapports publiés d’EI après la réception de l’AVA n’a trouvé aucune preuve que les EIG, y compris les EI à début immédiat potentiellement mortels ou incapacitants, étaient plus fréquents chez les AVA que chez la population générale Des descriptions détaillées de tous les cas et d’autres discussions de cas se trouvent à l’annexe A, incluse dans la version électronique de cet article dans l’édition électronique de Clinical Infectious Diseases. Jusqu’en septembre, seul le cas de SAE a probablement été associé à le programme, le participant a reçu de la ciprofloxacine seulement; Après une biopsie rénale, ce participant a reçu un diagnostic d’insuffisance rénale aiguë secondaire à une néphrite interstitielle allergique et à une néphropathie hypertensive chronique sous-jacente. Les EIG des participants ont été jugés possiblement associés à leur participation au programme.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive de l’événement indésirable grave pour un patient participant au programme de disponibilité du vaccin contre le charbon et les antibiotiques de l’anthraxFigure Vue largeTélécharger la diapositive de l’événement indésirable grave pour un participant du programme de disponibilité de vaccins et d’antibiotiques de l’anthrax

Figure Vue largeTélécharger un échantillon de biopsie rénale chez un participant, identifié avec un événement indésirable grave probablement associé à la participation au programme de vaccination antirétrovirale et de disponibilité des antibiotiques, montrant une néphrite tubulo-interstitielle aiguë et chronique avec infiltrat lymphocytaire diffus, flèche éosinophile occasionnelle, œdème , épaississement de la membrane basale, et fibrose compatible avec néphrite allergique néphrite hématoxyline-éosine; Grossissement original, × Figure View largeTélécharger un échantillon de biopsie rénale chez un participant, identifié avec un événement indésirable grave probablement associé à la participation au Programme de vaccination contre le charbon et d’antibiotiques, montrant une néphrite tubulo-interstitielle aiguë et chronique avec infiltrat lymphocytaire diffus, occasionnel flèche éosinophile, œdème, épaississement de la membrane basale et fibrose compatible avec la néphrite allergique néphrite hématoxyline-éosine; En résumé, les participants ont été identifiés avec un EI satisfaisant aux critères de la FDA pour une EIG. Parmi ceux-ci, les EIG ont été évalués comme possiblement et probablement associés au traitement reçu dans le cadre du programme. La surveillance active par contact téléphonique direct avec les participants a été l’outil le plus important pour identifier les ESG parmi les participants au programme. Le CDC continuera à surveiller la santé et la sécurité de tous les participants au programme par une surveillance active par téléphone. des appels programmés à, et des mois après l’inscription Le CDC utilisera les informations recueillies dans le cadre du programme pour mieux affiner les interventions et les programmes de santé publique d’urgence futurs

Remerciements

Nous remercions Dr Ibikunle Koya Baltimore Rénal Associates, Baltimore, MD et Dr Joseph P Grande Département de médecine de laboratoire et de pathologie, Mayo Clinic, Rochester, MN, pour leur aide avec des informations de cas; Louis Apicella et Kelly Bell Division de la gestion des données, Programme national d’immunisation, pour leur aide à la gestion des données; et les nombreuses personnes qui ont offert leur temps et leurs efforts pour rendre possible le Programme de disponibilité de vaccins contre le charbon et les antibiotiques