Prothèses État actuel des options de traitement de Clostridium difficile

État actuel des options de traitement de Clostridium difficile

Des rapports récents de réponse réduite aux thérapies standard pour l’infection CDI Clostridium difficile et le risque d’ICD récurrente qui est commun avec tous les agents de traitement actuellement disponibles ont posé un défi important aux cliniciens recommandations actuelles comprennent le métronidazole pour le traitement de CDI légère et modérée et la vancomycine pour sévère. CDI Les résultats de petits essais cliniques suggèrent que le nitazoxanide et la téicoplanine peuvent être des alternatives aux thérapies standard, alors que la rifaximine a démontré son efficacité dans des essais non contrôlés pour la prise en charge de récurrences multiples. Des rapports anecdotiques suggèrent également que la tigécycline pourrait être utile comme traitement adjuvant d’un CDI sévère compliqué Les rapports de résistance limiteront vraisemblablement l’utilisation clinique de l’acide fusidique et de la bacitracine et, éventuellement, de la rifaximine si la résistance à cet agent devient généralisée. Le traitement des patients présentant des récurrences multiples preuves cliniques, et de nouveaux traitements ou stratégies sont nécessaires

Il y a dix ans, il y avait peu d’intérêt à développer de nouveaux agents de traitement de l’infection à Clostridium difficile car l’ICD chez la plupart des patients répondait au traitement par métronidazole ou vancomycine, la maladie récurrente était courante mais plus facile à gérer et les cas graves Au cours de la dernière décennie, l’épidémiologie et le tableau clinique de l’ICD ont considérablement changé et les limites des options thérapeutiques actuelles sont devenues plus évidentes. Avant l’approbation de la fidaxomicine plus tôt cette année, la vancomycine par voie orale était le seul agent approuvé aux États-Unis. États par la Food and Drug Administration Les exigences de dosage multiples, le coût, l’efficacité relative, le risque de récurrence, le développement de la résistance et les réactions indésirables limitent les autres options de traitement Tableau Ici, nous examinons les agents de traitement CDI actuellement disponibles en mettant l’accent sur leurs limites. approche de la prise en charge de l’ICD récurrente et de l’ICD sévère compliquée

Limites du tableau des agents disponibles avant mai pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile Agent / dose Costa / traitement total Efficacité relative Risque de récurrence dans les isolats cliniques Effets indésirables Autres commentaires Vancomycine: approuvé par la FDA pour les CDI Dose: mg po qid × d ou ” conicité / impulsion “pour récurrence: mg po qid × – d, puis mg po bid par d × wk, puis mg po une fois par jour × wk, puis mg po tous les jours d / w $$$$ / $$$$ Not Non absorbé, donc symptômes systémiques improbables, nausées Potentiel d’induction de la résistance chez d’autres pathogènes cliniquement importants Métronidazole: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po tid × d ou mg po qid × d $ / $ Augmentation des CMI dans certaines études Neuropathie, nausées, goût anormal dans la bouche Augmentation des rapports d’échecs de traitement et amp; réponse lente, moins efficace en cas d’ICD sévère Nitazoxanide: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po bid × d $$ Non rapporté Douleurs abdominales, diarrhée, nausées Données cliniques limitées, taux de récurrence comparable à celui du métronidazole Rifaximine: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po tid × d ou chaser regimenb mg po bid × d $$$ / $$$ Potentiel de développement d’une résistance élevée Non absorbé, maux de tête, douleurs abdominales, nausées, flatulences Utilisé principalement comme traitement post-vancomycine chez les patients récidives Tigécycline: non approuvée pour l’ICD Dose: mg IV toutes les h × h $$$$ Non rapporté Nausées, vomissements, diarrhée Rapports de cas limités de succès et d’échecs du traitement Bacitracine: non approuvée pour l’ICD Dose: unités pqt × d $$ résistance notée Absorption minimale, mauvais goût Efficacité limitée secondaire à la résistance Acide sulfurique: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po tid × d N / A aux États-Unis développer in vivo résistance Nausée, vomissement, douleur épigastrique, anorexie Préoccupation concernant l’utilisation en monothérapie Teicoplanine: non approuvée pour l’ICD Dose: mg po bid × d N / A aux États-Unis Non rapporté Non absorbé, donc symptômes systémiques improbables Résultats similaires à l’agent de la vancomycine / Dose Costa / Traitement total Course Relative Efficacité Récurrence Risque Résistance dans les isolats cliniques Événements indésirables Autres commentaires vancomycine: approuvé par la FDA pour CDI Dose: mg po qid × d ou “conicité / pouls” pour la récidive: mg po qid × – d, puis mg po bid par jour × semaine, puis mg po une fois par jour × semaine, puis mg po tous les jours ou par semaine $$$$ / $$$$ Non rapporté Non absorbé, donc symptômes systémiques improbables, nausées Potentiel d’induction de la résistance dans d’autres situations cliniques agents pathogènes importants Métronidazole: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po tid × d ou mg po qid × d $ / $ CMI accru dans certaines études Neuropathie, nausées, goût anormal dans la bouche rapports d’échecs de traitement et amp; réponse lente, moins efficace en cas d’ICD sévère Nitazoxanide: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po bid × d $$ Non rapporté Douleurs abdominales, diarrhée, nausées Données cliniques limitées, taux de récurrence comparable à celui du métronidazole Rifaximine: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po tid × d ou chaser regimenb mg po bid × d $$$ / $$$ Potentiel de développement d’une résistance élevée Non absorbé, maux de tête, douleurs abdominales, nausées, flatulences Utilisé principalement comme traitement post-vancomycine chez les patients récidives Tigécycline: non approuvée pour l’ICD Dose: mg IV toutes les h × h $$$$ Non rapporté Nausées, vomissements, diarrhée Rapports de cas limités de succès et d’échecs du traitement Bacitracine: non approuvée pour l’ICD Dose: unités pqt × d $$ résistance notée Absorption minimale, mauvais goût Efficacité limitée secondaire à la résistance Acide sulfurique: non approuvé pour l’ICD Dose: mg po tid × d N / A aux États-Unis développer in vivo résistance Nausée, vomissement, douleur épigastrique, anorexie Préoccupation concernant l’utilisation en monothérapie Teicoplanine: non approuvée pour l’ICD Dose: mg po bid × d N / A aux États-Unis Non rapporté Non absorbé, donc symptômes systémiques improbables Résultats similaires à la vancomycine Abréviations : , le plus bas; intermédiaire , le plus élevé; , inconnu $, $ – $; $$, $ – $; $$$, $ – $; $$$$, & gt; $; soumission, deux fois par jour; CDI, infection à Clostridium difficile; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; IV, par voie intraveineuse; MIC, concentration inhibitrice minimale; N / A, pas disponible; po, oral; qid, fois par jour; Tid, fois par jour; États-Unis, États-Unis Tous les prix sont estimés en dollars américains selon wwwdrugstorecom consulté Septembre ou prix de pharmacie hôpital approximatif tigécycline, Bacitracinb Chaser régime est donné après un cours standard de vancomycine par voie orale le prix reflète le coût de la rifaximine seulement

OPTIONS DE TRAITEMENT ACTUELLEMENT DISPONIBLES

Vancomycine

La vancomycine par voie orale est restée un agent de traitement très efficace pour le CDI et est l’antibiotique de comparaison préféré pour les essais thérapeutiques de nouveaux agents thérapeutiques L’agent n’est pas absorbé et les concentrations de vancomycine en milligrammes par gramme de fèces dépassent largement le minimum. Concentration inhibitrice CMI pour C difficile par plis multiples Bien que la vancomycine soit très efficace pour la guérison initiale, un taux de récidive de% a été démontré à plusieurs reprises Pour cette raison, les cliniciens sont souvent tentés d’augmenter la dose de vancomycine de traitement pour l’épisode suivant Aucune de ces stratégies n’a été testée et avec des données montrant des concentrations fécales élevées de vancomycine obtenues par la dose mg , cette approche est peu justifiée. Le traitement par vancomycine retarde le rétablissement du microbiote fécal indigène , et la germination des spores résiduelles après l’arrêt du traitement contribue probablement à l’ICD symptomatique Récurrences Une approche plus pratique pour gérer les récidives multiples est de réduire la fréquence par exemple, diminuer la fréquence à deux fois par jour, puis une fois par jour, puis tous les trois jours le traitement par vancomycine après un jour de régime quotidien. Les autres limites de ce traitement comprennent le coût qui peut être compensé par l’utilisation de la formulation intraveineuse administrée par voie orale à la place des capsules de vancomycine et le potentiel de favoriser la prolifération ou la colonisation d’autres pathogènes cliniquement importants résidant dans l’intestin. Par exemple, les espèces d’Enterococcus et de Staphylococcus Un agent idéal pour le traitement de CDI ne serait théoriquement pas le même agent utilisé pour le traitement systémique d’autres pathogènes et n’engendrerait pas de résistance à ces pathogènes.

Métronidazole

Le métronidazole oral a été largement utilisé comme traitement de première intention des ICD aux États-Unis depuis la publication des recommandations du Comité consultatif sur les pratiques de contrôle des infections hospitalières des centres de contrôle et de prévention des maladies et contre l’utilisation de la vancomycine par voie orale toux. résistance potentielle chez les entérocoques Bien que cet agent soit toujours efficace pour le traitement de l’ICD légère à modérée, plusieurs rapports récents montrent des taux d’échec accrus et un ralentissement de la résolution des symptômes De plus, le métronidazole oral est inférieur à la vancomycine de la CDI sévère dans les essais comparatifs randomisés récents mais n’était pas significativement différente dans un autre essai La récente Society for Healthcare Epidemiology of America Directives de l’IDSA donnent des recommandations provisoires pour la détermination de la sévérité basée sur les globules blancs. nombre et niveau de créatinine sérique ; Le métronidazole est fortement absorbé et les concentrations fécales sont nulles chez les porteurs de C difficile asymptomatique, avec seulement des niveaux modestes atteints chez les patients souffrant de diarrhée . Par conséquent, le métronidazole n’est pas l’agent idéal pour une utilisation dans un En outre, on signale des isolats cliniques avec des CMI de métronidazole modérément augmentés Parce qu’il est efficace dans les cas d’ICD légère à modérée et qu’il est relativement peu coûteux, le métronidazole par voie orale est encore largement utilisé.

Nitazoxanide

Le nitazoxanide est un composé thiazolide qui a une activité antiparasitaire in vivo et une activité in vitro contre de nombreuses bactéries anaérobies gram-positives et gram-négatives. Dans de petites études cliniques comparant le nitazoxanide au métronidazole et à la vancomycine, il a montré des taux de réponse similaires à la fois La petite taille de ces études ne permet pas de conclure sur la non-infériorité ou la supériorité du métronidazole ou de la vancomycine Dans une autre étude chez des patients traités par nitazoxanide après une journée de traitement, le traitement par le métronidazole n’a pas été efficace. Le traitement a été réalisé en%, mais des rechutes et des échecs sont survenus chez% et% des patients, respectivement, bien que les échecs et les récidives aient répondu à un deuxième traitement par nitazoxanide. Des études plus approfondies comparant l’efficacité du nitazoxanide placer dans la gestion de CDI et de tester sa non-infériorité aux agents actuellement disponibles

Rifaximin

La rifaximine est un antibiotique non absorbé qui semble plutôt épargner la flore. Bien que hautement active contre la plupart des souches de C difficile, la rifaximine est sujette aux problèmes des autres rifamycines, où une substitution critique des acides aminés dans la sous-unité β de l’ARN polymérase bactérienne résistance élevée La rifaximine a été utilisée comme traitement post-vancomycine, c’est-à-dire pour le traitement de patients présentant des récidives multiples pour lesquelles les stratégies thérapeutiques antérieures ont échoué Soixante-dix-neuf pour cent des patients Dans une récente étude pilote sur le rôle de la rifaximine chez des patients atteints de maladie ne répondant pas au métronidazole,% de la population en intention de traiter avaient des cultures de selles négatives pour le C Au terme de l’étude, les cultures sont restées négatives pour tous les patients au jour suivant . Les données de ces études non contrôlées et relativement petites suggèrent La rifaximine peut jouer un rôle dans le traitement de patients ayant des récurrences multiples ou chez ceux chez qui d’autres traitements ont échoué, mais la possibilité de résistance devrait être prudente, en particulier chez ceux qui ont déjà été traités par la rifampine et la rifaximine.

Tigécycline

La tigécycline a un large spectre d’activité, incluant de nombreuses bactéries aérobies et anaérobies gram-positives et négatives Des preuves récentes suggèrent que la tigécycline ne favorise pas la croissance de C difficile ni sa production de toxines dans le modèle de l’intestin humain ou la souris [, Il existe des rapports de cas limités sur le succès de la tigécycline chez les patients atteints d’ICD sévère réfractaire pour lesquels les traitements standard antérieurs avaient échoué Jusqu’à ce que de plus amples études comparatives deviennent disponibles, le rôle exact de la tigécycline dans le CDI restera incertain et anecdotique

Bacitracine

La bacitracine est un antibiotique polypeptidique ayant une activité contre les organismes gram-positifs Les premières études comparant la bacitracine à la vancomycine ont montré que les deux étaient similaires dans le contrôle des symptômes, mais la bacitracine était inférieure dans la clairance du C difficile. isolats ont montré que% d’isolats avaient une résistance de haut niveau avec un CMI & gt; μg / mL Dans la plus grande de ces études,% des isolats typés se sont révélés être la souche NAP de type électrophorèse en champ pulsé en Amérique du Nord Avec ces récents rapports de résistance élevée et d’épidémies connues avec le NAP La bacitracine peut avoir une efficacité clinique limitée dans la prise en charge actuelle de l’ICD.

Acide fusidique

L’acide fusidique a été utilisé principalement pour la gestion des infections osseuses et des tissus mous dues à Staphylococcus aureus . Des études antérieures ont montré que, lorsqu’ils sont utilisés contre d’autres thérapies standard pour les ICD, les taux de guérison étaient de% -% et le taux de récidive Dans un essai de comparaison avec le métronidazole, le développement de la résistance à l’acide fusidique s’est produit dans plus de la moitié du groupe de traitement ayant un résultat de culture positif au cours du suivi. est le cas des infections à S. aureus, la prise en charge d’un seul médicament par l’acide fusidique pour le traitement de l’ICD peut ne pas être idéale L’acide fusidique oral n’est pas disponible aux États-Unis

Teicoplanin

Dans une étude prospective sur la téicoplanine et la vancomycine, les taux de guérison clinique et de récidive étaient similaires dans les deux groupes . Dans une étude subséquente, des traitements dans le groupe de la teicoplanine ont été observés. Chez les patients atteints de colite pseudomembraneuse endoscopiquement confirmée , les taux de rechute étaient significativement inférieurs à ceux de l’acide fusidique et les taux de persistance de la cytotoxine à la fin du traitement étaient inférieurs à ceux de l’acide fusidique et du métronidazole . taux de guérison et les taux de récurrence similaires, il semble également être efficace dans la gestion des CDI sévères Teicoplanin n’est pas actuellement disponible aux États-Unis pour une utilisation clinique

GÉRER DES SITUATIONS SPÉCIALES

Récurrences multiples

La prise en charge des ICD récidivantes est peu étudiée et les recommandations de pratique clinique SHEA / IDSA récemment publiées pour le CDI recommandent des IDC récidivantes reposant sur une qualité de preuve relativement faible recommandations générales incluent le traitement de la première récidive avec le même agent initialement utilisé mais stratifié en fonction de la gravité de la maladie, étant entendu que la résistance au métronidazole et à la vancomycine n’a pas été cliniquement pertinente, évitant les cycles prolongés ou répétés de métronidazole en raison du risque de neurotoxicité et le traitement des récurrences multiples avec la vancomycine En plus des schémas de vancomycine effilée et pulsée, d’autres stratégies de prise en charge des récidives CDI multiples qui ont été rapportées dans des séries de cas non contrôlés et qui semblent être utiles incluent un traitement standard suivi de Saccharomyces boulardii, un traitement standard suivi de rifaximine, un passage au nitazoxanide, des immunoglobulines intraveineuses. La transplantation fécale et fécale Il existe un nombre limité d’études randomisées sur le traitement des ICD récurrentes, mais elles comprennent un traitement standard suivi de probiotiques S boulardii, Lactobacillus plantarum v et Lactobacillus GG et une comparaison entre le sérum immun colostral et le métronidazole pendant plusieurs jours [ Le seul résultat d’intervention randomisé proche de la significativité était un traitement par vancomycine à forte dose mg fois par jour pendant plusieurs jours, suivi de S boulardii × unités formant des colonies par jour pendant des semaines, comparé à la vancomycine seule à forte dose . Les études récentes sur la phase de traitement par la fidaxomicine contre la vancomycine contre la vancomycine ont été stratifiées en fonction de l’infection initiale par le CDI et d’abord en présence d’une infection par le CDI. épisode récidivant de CDI Résultats de l’analyse secondaire dans laquelle les patients avec les premières récurrences CDI étaient r andomly attribué à la fidaxomicine ou à la vancomycine traitement devrait fournir des preuves supplémentaires pour les options de traitement récidivantes CDI

CDI grave compliquée

L’ICD compliqué sévère se réfère à une maladie sévère compliquée par hypotension, choc, iléus ou mégacôlon, et la prise en charge dans ce contexte est basée sur des données très limitées En général, les recommandations sont de donner de la vancomycine par voie rectale. En outre, les recommandations sont d’envisager une colectomie, de préférence avant que le taux sérique de lactate n’augmente à mmol / L ou que le nombre de globules blancs atteigne les cellules / mL . Les autres interventions anecdotiques dans ce contexte comprennent l’utilisation d’immunoglobulines intraveineuses et la substitution de la tigécycline par le métronidazole par voie intraveineuse Des recherches de base supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la physiopathologie de l’ICD compliqué grave. identifier des thérapies efficaces Si les toxines C difficile atteignent la circulation systémique Pour contribuer à cette manifestation, une intervention potentielle pourrait être l’administration d’anticorps monoclonaux contre les toxines A et B ou l’utilisation d’immunoglobulines intraveineuses hyperimmunes si elles deviennent disponibles. En résumé, le traitement des ICD repose principalement sur le métronidazole et la vancomycine Bien que ces agents et d’autres aient toujours un rôle à jouer dans le traitement des patients atteints d’ICD, les limitations de ces agents ont stimulé le développement de nouveaux traitements. On espère que l’agent récemment approuvé, la fidaxomicine et d’autres agents encore en développement, améliorera le traitement. des patients avec CDI

Remarques

Le soutien financier Ce travail a été soutenu en partie par le Département américain de la commandite de recherche des anciens combattants ServiceSupplement Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « La fidaxomicine et l’approche évolutive au traitement des infections à Clostridium difficile », parrainé par Optimer Pharmaceuticals, les conflits IncPotential d’intérêt SJ a servi en tant que consultant pour Viropharma, Optimer, Astellas, Pfizer, cubiste et Bio-K AAV rapports pas d’auteurs potentiels de conflictsAll ont soumis le formulaire CIRRM pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués