Proctologie Effet combiné du CYPB et du génotype NAT sur l’exposition plasmatique à l’éfavirenz pendant un traitement antituberculeux à base de rifampine dans l’étude STRIDE

Effet combiné du CYPB et du génotype NAT sur l’exposition plasmatique à l’éfavirenz pendant un traitement antituberculeux à base de rifampine dans l’étude STRIDE

Chez les patients traités par STRIDE, les génotypes CYPB et NAT ont été associés à une augmentation des concentrations plasmatiques d’éfavirenz pendant le traitement antituberculeux. Les concentrations étaient plus élevées en traitement avec le CYPB qu’avec les génotypes du métaboliseur lent NAT. concentrations

VIH / SIDA, tuberculose, efavirenz, rifampicine, pharmacogénétique L’éfavirenz est recommandé en première ligne pour les patients infectés par le VIH et infectés par le VIH , chez qui le traitement concomitant des deux infections réduit le risque de progression de la maladie […] et la mort L’éfavirenz est principalement métabolisé par le cytochrome P CYP B, avec des contributions mineures de CYPA et des isoformes CYPA. La rifampine, inducteur puissant du CYP et médicament antituberculeux clé, réduit l’exposition plasmatique à l’éfavirenz chez les volontaires séronégatifs . , STRIDE et plusieurs autres études ont montré que les schémas antituberculeux multirésistants incluant la rifampicine étaient associés à une augmentation paradoxale des concentrations d’éfavirenz Cette augmentation paradoxale semble être influencée par les polymorphismes de perte de fonction du CYPB qui prédisent une augmentation de l’exposition plasmatique à l’éfavirenz , l’isoniazide semble contribuer à l’augmentation des concentrations d’éfavirenz en inhibant YPA, qui peut être une voie d’élimination particulièrement importante chez les métaboliseurs lents du CYPB L’isoniazide est métabolisé par la NAT N-acétyltransférase, et les polymorphismes de perte de fonction NAT sont associés à une augmentation de l’exposition plasmatique à l’isoniazide. augmentation de l’éfavirenz pendant le traitement par l’isoniazide Dans l’étude CAMELIA, chez les Cambodgiens ayant des génotypes du métabolisme lent du CYPB, à savoir TT traité Les données sur l’influence combinée des polymorphismes CYPB et NAT dans les populations représentant d’autres races / ethnies varient en fonction du polymorphisme du métabolisme lent du NAT concomitant et de la diminution de la clairance plasmatique de l’éfavirenz. ascendance, avec G → T rs plus fréquent avec l’ascendance africaine ou asiatique, T Nous avons précédemment rapporté des concentrations d’éfavirenz paradoxalement élevées lors d’un traitement antituberculeux combiné dans l’étude STRIDE, qui a évalué de façon prospective les antirétroviraux antérieurs et antirétroviraux chez les patients infectés par le VIH. individus infectés avec & lt; Cellules CD / mm et traitement antituberculeux La présente étude a examiné dans quelle mesure les polymorphismes CYPB et NAT étaient associés à ces concentrations accrues d’éfavirenz chez les patients noirs et hispaniques recrutés en Afrique subsaharienne et en Amérique du Sud.

Méthodes

Population de patients et conception de l’étude

Nous avons mené une analyse pharmacogénétique imbriquée en utilisant les données de l’étude plus large STRIDE chez les patients STRIDE, infectés par le VIH, naïfs d’antirétroviraux avec & lt; Les CD / mm et la tuberculose confirmée ou probable ont été randomisés soit en début de traitement antirétroviral quelques semaines après le début du traitement antituberculeux, soit en début de traitement antirétroviral entre et semaines après le début du traitement antituberculeux. Des critères d’éligibilité supplémentaires pour l’étude STRIDE sont décrits ailleurs Le protocole d’étude a été approuvé par le comité d’éthique ou le comité d’éthique de chaque site participant et a été enregistré sous clinicaltrialsgov NCT La population de l’étude pharmacogénétique comprenait un sous-groupe de participants STRIDE qui avaient au moins une concentration minimale d’éfavirenz Cmin dosée au cours d’un traitement antituberculeux à base de rifampine et au moins une éfavirenz Cmin mesurée au moins quelques semaines après l’arrêt du traitement antituberculeux, et consentement écrit éclairé pour la recherche génétique selon le protocole ACTG A

Dosages de l’éfavirenz

L’Efavirenz Cmin a été mesurée par chromatographie liquide à haute performance HPLC, limite inférieure de quantification μg / mL dans des échantillons de plasma obtenus entre et heures après la dose, et sans dose manquée par autodéclaration dans les jours précédents Pour chaque participant, le traitement antituberculeux concentration était la moyenne des concentrations de Cmin disponibles à semaines,,,, et, et le traitement antituberculeux de l’éfavirenz Cmin était la moyenne des concentrations de Cmin disponibles à semaines et après traitement antituberculeux

Test génétique

MassARRAY iPLEX Or Sequenom, Inc Sur la base de ces polymorphismes, l’état du métaboliseur a été classé comme étant extensif, intermédiaire ou lent, les haplotypes correspondant aux positions -: CYPB extensif, CC-GG-TT ou CT-GG-TT; Intermédiaire du CYPB, TT-GG-TT, CC-GT-TT, CC-GG-TC, CT-GT-TT ou CT-GG-TC; CYPB lent, CC-TT-TT, CC-GT-TC, ou CC-GG-CC Quatre polymorphismes NAT, rs NAT *, rs NAT *, rs NAT *, et rs NAT *, ont été génotypés par TaqMan Applied Biosystems , Inc, Foster City, Californie, et classées comme lentes, homozygotes pour l’allèle variant à l’un des quatre locus, à savoir, AA, CC, AA, AA, respectivement, ou hétérozygotes au niveau de locus ou plus; intermédiaire, hétérozygote sur un seul locus; ou allèle étendu, non variant, à n’importe quel locus, c.-à-d., GG, TT, GG, GG, respectivement

Analyses statistiques

Les concentrations d’Efavirenz Cmin dans les groupes génotypiques sont résumées par médiane, th et% percentiles Q et Q et gamme Les différences de concentrations en Cmin de l’éfavirenz chez les participants internes et externes ont été évaluées par le test de Wilcoxon. groupe ont été comparés en utilisant le test de Wilcoxon sans correction de continuité. Les tests comparant les groupes de métaboliseurs dans les conditions de thérapie antituberculeuse on ou off n’étaient pas effectués.

RÉSULTATS

Quarante-deux participants de l’étude STRIDE ont été inclus dans cette analyse pharmacogénétique, dont% étaient des hommes; % noir non hispanique,% hispanique; % de l’Afrique du Sud,% du Pérou et% de l’Ouganda L’éfavirenz Cmin médiane pendant le traitement antituberculeux était mg / L plage mg / L à mg / L, et le traitement antituberculeux était mg / L gamme mg / L à mg / L ; La différence médiane entre les participants était mg / L, WSR P-value = Parmi les participants,%,% et% avaient des génotypes CYPB complets, intermédiaires et lents, respectivement. Les participants ayant des génotypes métaboliseurs lents avaient des concentrations d’efavirenz Cmin plus élevées à ceux qui ont des génotypes de métaboliseurs intermédiaires et extensifs, peu importe s’il s’agit d’une thérapie antituberculeuse médiane éfavirenz Cmin μg / mL varie de ou en dehors de la thérapie antituberculeuse médiane éfavirenz Cmin μg / mL varie de; voir la figure, panneau A Parmi les participants ayant des génotypes CYPB complets, intermédiaires et à métabolisme lent, respectivement,%,% et% avaient des concentrations d’efavirenz Cmin plus élevées en traitement antituberculeux qu’en traitement antituberculeux

Figure Vue largeTélécharger diapositiveEfavirenz Cmin μg / mL par génotype A, CYPB, B, NAT génotype, et C, Génotypes CYPB et NAT: Les lignes grises connectent l’éfavirenz-participant et la thérapie antituberculeuse-antituberculeuse Cmin. Thérapie antituberculeuse et thérapie antituberculeuse Cmin * Indiquer les participants ayant des allèles NAT INT intermédiaires catégorisés dans cette analyse comme métaboliseurs lents. Abréviations: EXT, extensif; TB, tuberculoseFigure View largeTélécharger slideEfavirenz Cmin μg / mL par A, génotype CYPB, B, génotype NAT, et C, génotypes CYPB et NAT: Les lignes grises connectent l’éfavirenz interne au participant Cmin traitement antituberculeux et traitement antituberculeux Lignes noires continues indiquer la médiane sur la thérapie antituberculeuse et la thérapie antituberculeuse Cmin * Indiquer les participants ayant des allèles INT INT intermédiaires catégorisés dans cette analyse comme métaboliseurs lents. Abréviations: EXT, extensif; TB, tuberculose Parmi les participants,%,% et% présentaient des génotypes NAT complets, intermédiaires et lents, respectivement. Parmi les participants ayant des génotypes NAT complets, intermédiaires et lents,%,% et% des participants présentaient des concentrations d’efavirenz Cmin plus élevées. Bien que le pourcentage de métaboliseurs lents présentait des concentrations plus élevées d’éfavirenz Cmin pendant le traitement antituberculeux et que les différences de traitement par Cmin contre le traitement étaient statistiquement significatives, les différences étaient de faible ampleur pour la plupart des participants. Les modifications des concentrations d’efavirenz Cmin selon le génotype CYPB, et ensuite stratifiées par génotype NAT, sont montrées dans la figure, panel C Chez les participants ayant des génotypes métaboliseurs extensifs et intermédiaires du CYPB, seuls les génotypes CYPB et NAT ont été identifiés. petites différences entre ef En revanche, parmi les participants ayant des génotypes CYPB et NAT métaboliseurs lents, les concentrations d’éfavirenz Cmin étaient significativement plus élevées sous traitement antituberculeux que sous traitement antituberculeux, avec des différences supérieures à celles du traitement antituberculeux. μg / mL de ces participants; ce n’était pas statistiquement significatif dans ce sous-ensemble. Une personne avec un CYPB lent et des génotypes de métaboliseurs NAT intermédiaires présentait une concentration considérablement plus élevée d’éfavirenz Cmin par rapport à un traitement antituberculeux.

DISCUSSION

Parmi les participants à STRIDE inclus dans les analyses pharmacogénétiques, la majorité des participants ayant des génotypes CYPB léthargiques présentaient des concentrations d’éfavirenz Cmin plus élevées sous traitement antituberculeux que sous traitement antituberculeux. Nos données suggèrent que l’augmentation des concentrations d’éfavirenz Cmin pendant un traitement antituberculeux concomitant est due en grande partie au métaboliseur lent du CYPB. génotypes NAT générateurs de métabolisme lent semblent associés à des augmentations considérables des concentrations d’éfavirenz Cmin sous traitement antituberculeux Cette élévation de l’exposition plasmatique à l’éfavirenz reflète probablement l’effet combiné de plusieurs facteurs. Le transfert des principaux allèles de perte de fonction du CYPB réduit nettement la clairance de l’éfavirenz par le CYPB, qui rend la clairance plus dépendante de CYPA L’isoniazide concomitant interfère avec la voie métabolique alternative, avec l’effet le plus apparent chez les individus avec des génotypes de métaboliseurs lents NAT, qui sont prédits d’une concentration plasmatique d’isoniazide supérieure. L’étude CAMELIA, qui a recruté des patients infectés par le VIH au Cambodge, a trouvé une association similaire entre le génotype du métaboliseur lent NAT et la diminution de la clairance plasmatique de l’éfavirenz chez les métaboliseurs lents du CYPB. et hispaniques d’Afrique subsaharienne et d’Amérique du Sud Ces données fournissent des preuves supplémentaires des voies pharmacogénétiques pouvant contribuer aux taux élevés d’éfavirenz signalés pendant le traitement de la tuberculose dans plusieurs études africaines [,,] Les données cumulatives suggèrent que les personnes infectées par le VIH Les traitements à base d’éfavirenz qui portent à la fois des génotypes CYPB et NAT peuvent présenter une élévation marquée de l’exposition plasmatique à l’éfavirenz si un traitement antituberculeux prescrit incluant de l’isoniazide, incluant éventuellement un traitement préventif à l’isoniazide, est cliniquement pertinent. ont été associés à une augmentation des symptômes du système nerveux central [,,] Le rôle du dépistage des génotypes CYPB et NAT dans la pratique clinique n’est pas connu

Remarques

Paternité Contribution à la paternité: Tous les auteurs sont membres de l’équipe de la feuille conceptuelle New Works et tous contribuent à la conception de l’étude et à la préparation des manuscrits AFL, BG, JS, IS et DVH sont membres des équipes d’étude du protocole A Nous remercions les participants à l’étude, les chercheurs principaux du site et le personnel pour leurs efforts exceptionnels pour mener l’étude, coordonner les efforts avec les programmes nationaux de lutte antituberculeuse, et aider à renforcer les capacités des services intégrés de virus de l’immunodéficience humaine et de tuberculose; les gestionnaires de données, Carol Suckow, BSN, et Lynne Jones, BS; le pharmacien du protocole DAIDS, Ana Martinez, RPh; la superviseure du Laboratoire spécialisé en pharmacologie de l’UCSF ACTG, Patty Lizak, et la chercheuse principale du laboratoire, Francesca Aweeka; le représentant sur le terrain, Janet Nicotera, RN, BSN; la technologue de laboratoire de l’étude, Patty Anthony, BS, CLS; le responsable des données de laboratoire, Travis Behm, BS; et le représentant de la communauté, Martha Tholanah Mensah-KingDisclaimer Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les points de vue officiels des Instituts nationaux de la santé NIHF soutien financier La recherche rapportée dans cette publication a été soutenue par l’Institut national des allergies et infectieuses Maladies du NIH sous les numéros de récompense UM AI, UM AI et UM AI Les subventions supplémentaires incluaient AI, TR DWH et la National Research Foundation d’Afrique du Sud HM Les médicaments antirétroviraux ont été donnés par Gilead Sciences et Merck PharmaceuticalsPotential Conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit potentiel d’intérêt Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués