Prothèses Détection et prédiction de la tuberculose active par un test de libération d’interféron-γ sur sang total chez des personnes infectées par le VIH

Détection et prédiction de la tuberculose active par un test de libération d’interféron-γ sur sang total chez des personnes infectées par le VIH

Contexte La sensibilité des tests de libération de l’interféron-γ dans le sang entier pour détecter ou prédire la tuberculose active chez les individus infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH n’a pas encore été déterminée chez les patients infectés par le VIH. a subi des tests avec le test QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GIT Un dépistage clinique de la tuberculose active a été réalisé au moins tous les mois pour un suivi médian des mois. Résultats Au départ, le test QFT-GIT a donné des résultats positifs ou indéterminés en% et% des patients, respectivement. Un résultat d’analyse QFT-GIT positif s’est produit à des fréquences significativement plus élevées chez les individus de race noire que chez les individus de race blanche, odds ratio; % Intervalle de confiance, -; P & l ;, parmi les patients d’Afrique que parmi les patients de l’Autriche odds ratio,; % Intervalle de confiance, -; P & lt ;, et parmi les patients des pays à forte prévalence que parmi les patients des pays à faible prévalence odds ratio; % Intervalle de confiance, -; P & lt; Chez les patients présentant des résultats d’essai QFT-GIT indéterminés, les valeurs médianes réelles et nadir CD & gt; Le nombre de cellules T était significativement plus faible que chez les patients avec des résultats d’analyse QFT-GIT interprétables P & lt; Au moment du dépistage initial de QFT-GIT, la tuberculose active était présente chez% des sujets ayant un résultat positif et chez% des patients ayant un résultat négatif. Cependant, au cours de la période de suivi, la progression vers la tuberculose active était exclusivement chez les patients résultat positif du test QFT-GIT, à un taux de% de patients; P & lt; Collectivement, la sensibilité du test QFT-GIT pour la tuberculose active était%% intervalle de confiance,% -% Conclusions Nos résultats suggèrent que le test QFT-GIT peut être un outil sensible pour la détection et la prédiction de la tuberculose active chez les personnes infectées par le VIH. personnes

La tuberculose est la maladie opportuniste la plus prévalente chez les personnes infectées par le VIH Le taux de progression de l’infection latente par Mycobacterium tuberculosis vers la tuberculose active est augmenté et l’évolution de la tuberculose active est plus agressive chez les patients infectés par le VIH. En revanche, la tuberculose active accélère l’évolution de la maladie VIH Ainsi, un dépistage efficace de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH est obligatoire Les personnes atteintes d’une infection tuberculeuse latente M peuvent bénéficier de la chimioprévention, ce qui atténue le risque Le test cutané à la tuberculine est basé sur une réponse d’hypersensibilité de type retardée in vivo à un dérivé protéinique tuberculinique purifié. , le test a une valeur clinique limitée en raison de réactions croisées avec des mycobactéries non tuberculeuses et le bacille de Calmette-Guérin , une sensibilisation et un rappel aux tests répétitifs , et une faible sensibilité chez les patients infectés par le VIH En outre, le test dépend essentiellement de la coopération des patients. Interprétation des résultats par les professionnels de la santéL’identification des antigènes spécifiques de la tuberculose M a conduit au développement d’outils alternatifs prometteurs pour la détection de l’infection tuberculeuse latente et de la tuberculose active. Ces tests rapides de sang total utilisent des tests ELISA ou immuno-enzymatiques. pour mesurer la libération d’IFN-γ de lymphocytes T sensibilisés en réponse à des antigènes mycobactériens précédemment rencontrés Une réactivité croisée a été rapportée pour Mycobacterium marinum et Mycobacterium kansasii mais pas pour Mycobacterium avium et bacille Calmette-Guérin L’introduction récente de l’IFN tests de libération de -γ QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GIT; Cellestis et T-Spot TB Oxford Immunotec offre l’avantage d’une spécificité accrue et d’une manipulation plus facile, ce qui peut éventuellement se traduire par une amélioration de l’efficacité du dépistage.Il a été démontré que les tests de libération d’IFN-γ sont plus utiles que la tuberculine. test de peau chez les patients immunodéprimés suspectés de tuberculose active Néanmoins, les tests de libération d’IFN-γ actuellement disponibles ne sont pas assez sensibles pour exclure la tuberculose active. Études comparant la sensibilité des tests de libération d’IFN-γ au test tuberculinique chez les individus infectés par le VIH ont démontré une meilleure performance des dosages de libération d’IFN-y Cependant, la valeur des dosages de libération d’IFN-y pour la détection et la prédiction de la tuberculose active chez les individus infectés par le VIH n’a pas encore été établie. de cette étude de cohorte longitudinale prospective étaient de déterminer les facteurs de risque cliniques et épidémiologiques pour p résultats positifs du test QFT-GIT, la sensibilité pour détecter les cas de tuberculose active par QFT-GIT, et la valeur prédictive du test QFT-GIT pour le développement de la tuberculose active ultérieure dans une cohorte multiethnique d’individus infectés par le VIH dans un pays à faible incidence

Matériel et méthodes

Conception de l’étude Cette étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la recherche de l’Université médicale de Vienne conformément à la Déclaration d’Helsinki. De mai à octobre, des patients infectés par le VIH ont été invités à participer à cette étude. Après avoir fourni un consentement éclairé écrit, tous les patients inclus ont été soumis à un test QFT-GIT, ont rempli un questionnaire et ont été cliniquement surveillés pour les symptômes cliniques liés à la tuberculose au départ et au moins tous les mois par la suite. Toux, hémoptysie, dyspnée et douleur thoracique, perte de poids récente, sueurs nocturnes, fièvre et / ou perte d’appétit. La numération des lymphocytes T, la charge virale et les comorbidités ont été évaluées. Les antécédents de facteurs de risque d’infection tuberculeuse latente M tuberculosis ont été collectés, y compris les antécédents de tuberculose active, le contact avec un cas index de tuberculose active et l’origine ou la ⩾-semaine au cours de la dernière année avant l’inclusion dans un pays avec un fardeau de tuberculose indiqué de & gt; Dans le cas d’un résultat d’analyse QFT-GIT positif, un examen de radiographie thoracique et / ou une tomodensitométrie de la poitrine et de l’abdomen ont été réalisés. Des échantillons d’expectorations prélevés le matin de différents jours et du sang. Des échantillons d’urine, de selles et d’urine ont été prélevés pour la culture de tuberculose M et les échantillons d’expectoration PCR et / ou de lavage alvéolaire bronchique ont été colorés en utilisant la méthode Ziehl-Neelsen pour les bactéries acido-résistantes. Un résultat positif au test cutané tuberculinique a été défini comme une induration de ⩾ mm, conformément aux lignes directrices de l’American Thoracic Society et indépendamment de la tuberculine. du statut de vaccination bacille Calmette-GuérinLa cohorte a été observée jusqu’en mai, en mettant l’accent sur Les patients ayant des résultats positifs au test QFT-GIT sans preuve de tuberculose active au départ ont été informés des symptômes spécifiques de la tuberculose et de l’option du traitement prophylactique de la tuberculose Tous les patients ont refusé le traitement et ont reçu des instructions sur l’autosurveillance et les rapports spécifiques. les échantillons ont été prélevés dans des tubes sous vide QFT-GIT et préencollés avec des antigènes spécifiques M antituberculeux ESAT, CFP et TB pour l’essai, phytohémagglutinine pour le contrôle positif, ou pas d’antigène pour le contrôle négatif Dans h de collecte, les échantillons ont été traités selon les instructions du fabricant Le résultat a été considéré comme positif lorsque le taux d’IFN-γ dans l’échantillon exposé à l’antigène tuberculeux moins le niveau dans le contrôle négatif était de ⩾ UI / mL et ⩾% de la concentration en IFN-γ dans les résultats indéterminés plasmatiques témoins négatifs ont été définis soit comme un taux d’IFN-γ non provoqué de ⩾ UI / mL i n le plasma témoin négatif ou une réponse IFN-γ de ⩽ UI / mL sur la stimulation de la phytohémagglutinine avec un taux d’IFN-γ dans l’échantillon exposé à l’antigène de la tuberculose moins le niveau dans le contrôle négatif de l’un ou l’autre des l &; IU / mL ou <%> de la concentration en IFN-γ dans les analyses plasmatiques à contrôle négatif. Les données liées au VIH ont été collectées et extraites du programme autrichien de gestion des données de cohorte VIH et transférées à une feuille de calcul Microsoft Excel. statisticien avec utilisation du logiciel statistique SAS, version SAS Institute L’analyse de QFT-GIT a été réalisée en utilisant un test t de Student pour les variables continues. Les valeurs médianes ont été comparées en utilisant le test non cumulatif de Wilcoxon-Mann-Whitney. ; test de tendance ou test de probabilité exact de Fisher s’il y a eu & lt; les observations ont été utilisées pour comparer les proportions P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif. La sensibilité a été estimée en divisant le nombre de résultats de tests positifs par le nombre de patients atteints de tuberculose active. La méthode de score de Wilson a été utilisée pour calculer le pourcentage de CI pour la sensibilité

Résultats

Le test QFT-GIT a donné des résultats positifs chez les patients% et des résultats négatifs chez les patients% Un résultat de test indéterminé a été obtenu chez les patients% chiffre Caractéristiques de base pour tous les patients sont présentés dans le tableau L’âge médian des patients était des années, et% étaient des hommes Au recrutement,% des patients recevaient un traitement antirétroviral VIH-ARN niveaux étaient en dessous de la limite de quantification de & lt; log & gt; copies / ml en% du total des patients et en% des patients recevant un traitement antirétroviral Vingt-quatre pour cent des patients avaient déjà reçu un diagnostic de SIDA, selon la classification des Centers for Disease Control and Prevention sur la base du dernier rapport de la cohorte autrichienne VIH, nous croyons que les patients inscrits sont représentatifs de la population globale infectée par le VIH en Autriche

Vue de la figure grandDownload slide Diagramme de flux pour les personnes infectées par le VIH qui ont subi un test QuantiFERON-TB Gold dans le tube QFT-GIT Perdu au suivi indique que le patient a eu un suivi de & lt; jours TB, tuberculoseFigure Voir en grandDisque de diapositive Diagramme de flux pour les personnes infectées par le VIH qui ont subi un test QuantiFERON-TB Gold en tube QFT-GIT Perdu au suivi indique que le patient a eu un suivi de & lt; jours TB, tuberculose

Vue de la table grandDownload slideCaractéristiques de base des personnes infectées par le VIH qui ont subi le test QuantiFERON-TB Gold QFT-GIT assayTable View largeTélécharger les caractéristiques des patients infectés par le VIH qui ont subi le test QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GIT assayPatients avec résultats d’analyse QFT-GIT interprétables Le CD médian & gt; Le nombre de lymphocytes T des patients avec des résultats d’analyse QFT-GIT positifs ou négatifs était comparable à celui des cellules / mm & gt; Quatre% et% des individus avec un résultat d’essai QFT-GIT positif, comparé à% et% des individus avec un résultat d’essai QFT-GIT négatif, étaient dans le CD & gt; Strate de cellules T de & lt; ou – cellules / mm & gt ;, Trente-neuf pour cent des patients ayant obtenu un résultat positif au test QFT-GIT recevaient un traitement antirétroviral, comparé à% des patients ayant un résultat négatif au test QFT-GIT. avait un log médian significativement plus élevé & gt; Niveaux d’ARN du VIH vs log & gt; copies / ml; P & lt; et médian CD & gt; Nadirs de cellules T vs cellules / mm & gt ;; P & lt ;; chiffre que les patients avec un résultat d’analyse QFT-GIT négatif

Vue de la figure LargeDownload Diapositive SlideBox avec des médianes, des plages et des plages interquartiles montrant la distribution des résultats d’analyse QuantiFERON-TB Gold dans le tube QFT-GIT selon le CD & gt; Nombre de cellules T et le CD & gt; Nadir des lymphocytes T * P & lt; et ** P & lt ;, par Wilcoxon-Mann-Whitney U testFigure Voir grandDownload slideBox plot avec des médianes, des plages et des intervalles interquartiles montrant la distribution des résultats d’analyse QuantiFERON-TB Gold dans le tube QFT-GIT selon le CD & gt; Nombre de cellules T et le CD & gt; Nadir des lymphocytes T * P & lt; et ** P, par test de somme de Wilcoxon-Mann-Whitney U patients avec des résultats d’essai indéterminés QFT-GIT Tous les résultats indéterminés QFT-GIT ont été attribués à une faible production d’IFN-γ après la stimulation de phytohémagglutinine dans la réaction de contrôle positif. ; Le nombre de lymphocytes T était significativement plus bas chez les individus avec des résultats d’essai QFT-GIT indéterminé que chez les individus avec des résultats d’essai QFT-GIT positifs et négatifs vs et cellules / mm & gt; respectivement; P & lt ;; chiffre Parmi les individus avec un CD & gt; Nombre de cellules T de & lt; cellules / mm & gt ;, un résultat d’essai QFT-GIT indéterminé a été obtenu en%, comparé à% ou% d’individus avec CD & gt; Nombre de cellules T de – cellules / mm & gt; ou & gt; cellules / mm & gt;, respectivement tableau En outre, des résultats d’essai QFT-GIT indéterminé ont été associés à une médiane CD & gt significativement plus faible. Nadir de cellule T P & lt ;; Les patients infectés par le VIH en raison d’une consommation de drogues injectables étaient plus susceptibles d’avoir un résultat d’essai QFT-GIT indéterminé que ceux qui avaient été infectés par contact hétérosexuel P = Niveaux d’ARN du VIH plus élevés aux fréquences de référence et plus élevées Des diagnostics définissant le SIDA ont été observés dans le groupe de patients avec des résultats d’essai QFT-GIT indéterminés, comparés aux patients avec des résultats d’essais QFT-GIT interprétables. P = Patients avec des résultats d’essai QFT-GIT indéterminés. Résultats positifs pour les tests QFT-GIT et% des personnes ayant des résultats négatifs au test QFT-GIT L’intervalle médian entre le diagnostic antituberculeux antérieur et l’administration du test QFT-GIT était de pour les personnes ayant un test QFT-GIT positif résultat et années pour les personnes avec un tableau de résultats d’analyse QFT-GIT négatif Parmi les patients avec un résultat d’analyse QFT-GIT positif,% provenait d’un pays africain, comparé à% du nombre total de patients. Par conséquent, un résultat d’essai QFT-GIT positif était significativement associé P & lt; avec origine d’un pays africain OU; % CI, -, ethnie noire OU,; % IC, -, et naissance dans un pays avec un fardeau de tuberculose indiqué de & gt; cas par habitant, OU; % CI, selon le tableau de classification de l’Organisation mondiale de la santé

Table View largeDownload slideL’analyse bivariée des facteurs épidémiologiques associés à un résultat positif au dosage QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GITTable Agrandir la photoDivulgation de l’analyse bivariée des facteurs épidémiologiques associés à un test QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GIT Un test cutané à la tuberculine a été positif en% et négatif en% des patients Aucune différence significative n’a été trouvée dans la médiane CD & gt; Nombre de lymphocytes T de patients avec des résultats de tests cutanés tuberculiniques positifs, comparés à ceux avec des résultats négatifs par rapport aux cellules / mm>; P =; données non montrées Tuberculose active au départ Au départ, la tuberculose active était diagnostiquée chez% des personnes ayant un résultat positif au test QFT-GIT et chez% des personnes ayant un résultat négatif du test QFT-GIT chez les patients, le résultat du test QFT-GIT positif dépistage intensif induit et finalement révélé tuberculose active Ces patients avaient fourni des informations erronées sur leurs symptômes par crainte de conséquences sociales. Suivi et développement de la tuberculose active Les patients atteints de tuberculose active ont été exclus de toute analyse ultérieure La durée médiane de suivi pour le reste Au cours de la période d’observation,% des patients ont développé une tuberculose active avec un délai médian de jours intervalle interquartile, – jours après l’inclusion Tous les patients avaient un QFT positif -GIT résultats d’analyse à la fois au départ et au moment du diagnostic de la tuberculose active, considérant qu’aucune tuberculose active n’a été observée lors du suivi chez les patients présentant un résultat de test QFT-GIT négatif ou indéterminé au départ P & lt; Ainsi, le taux de conversion de la tuberculose latente à la tuberculose active était de% des patients parmi les patients avec des résultats d’analyse positifs QFT-GIT

Table View largeTélécharger slideFollow-up pour les personnes infectées par le VIH qui ont subi un test QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GIT sans tuberculose active à la ligne de baseTable View largeDownload slideFollow-up pour les personnes infectées par le VIH qui ont subi QuantiFERON-TB Gold In-Tube Test de QFT-GIT sans tuberculose active à la baseCaractéristiques de la tuberculose active Dans cette étude, les patients recevaient un diagnostic de tuberculose active Six patients avaient une tuberculose pulmonaire, une tuberculose extrapulmonaire et une tuberculose miliaire. Les résultats du test QFT-GIT étaient positifs et négatifs Ainsi, pour le diagnostic de tuberculose active, la sensibilité du test QFT-GIT était de%% IC,% -% Tous sauf un cas de tuberculose active présentaient une maladie confirmée par culture Ce patient négatif avait un test QFT-GIT positif et une peau tuberculinique les résultats des tests et répondent aux critères standard de la tuberculose active avant et après la thérapie, c’est-à-dire Le résultat du test cutané tuberculinique était positif chez% des patients testés atteints de tuberculose active Le diagnostic de tuberculose active était associé à un plus grand nombre de symptômes cliniques P & lt; mais pas avec le pays d’origine P = Les patients atteints de tuberculose active avaient une CD médiane significativement plus faible. La numération des lymphocytes T avait des taux d’ARN du VIH plus élevés et était moins susceptible de recevoir un tableau de traitement antirétroviral Globalement, l’incidence de la tuberculose active dans cette population de l’étude était de% des patients; par patient-années

Caractéristiques de patients atteints de tuberculose latente ou évolutiveAIDS et décès au cours du suivi Un diagnostic d’une maladie définissant le SIDA a été posé chez% des patients avec des résultats d’essai QFT-GIT indéterminés, comparés à ceux de patients atteints de tuberculose latente ou active. Dans l’ensemble, les patients sont décédés pendant la période d’observation. Un patient avec un résultat d’analyse QFT-GIT positif est décédé d’une autre cause que la tuberculose active. Par contre,% des patients avec des résultats d’essai QFT-GIT indéterminés mort P & l ;; table

Discussion

Nous signalons une sensibilité globale du test QFT-GIT de%% IC,% -% pour le diagnostic de tuberculose active Bien que cela indique une sensibilité élevée pour le test QFT-GIT, les paramètres cliniques ne doivent pas être négligés dans le diagnostic de la tuberculose active Nous avons observé un nombre significativement plus élevé de symptômes chez les patients ayant une tuberculose active que chez les patients atteints d’une tuberculose latente. Ainsi, chez les patients suspects de tuberculose active, les tests de libération d’IFN-γ ne doivent être utilisés qu’en association avec des études microbiologiques. et examens radiographiques Un nombre limité d’études sur la valeur des tests de libération d’IFN-γ pour identifier le risque de tuberculose subséquente est disponible. Une étude publiée récemment a déterminé la sensibilité du test cutané à la tuberculine et du test QFT-GIT. prédire la maladie active chez les patients exposés à des cas d’indice de tuberculose active En conséquence,% de personnes ayant un TAQ positif Les résultats du test GIT, comparés à ceux des patients ayant des résultats positifs au test cutané tuberculinique, ont révélé une tuberculose active. De plus, tous les patients ayant développé une tuberculose active avaient déjà eu des résultats positifs avec le test QFT-GIT mais pas avec le test tuberculinique. le test QFT-GIT offre une plus grande sensibilité pour détecter ceux qui développeront une tuberculose active À notre connaissance, cette question n’a pas encore été abordée chez les patients infectés par le VIH, et notre étude est la première à rechercher la valeur prédictive d’un Essai de libération d’IFN-γ chez les personnes infectées par le VIH Parmi les patients infectés par le VIH qui ont subi un test QFT-GIT, les patients avec un résultat positif ou négatif avec un test QFT-GIT négatif ou indéterminé ont développé une tuberculose active au cours de l’étude La dépendance des tests de libération d’IFN-γ sur l’état immunitaire du patient présente un intérêt particulier pour les patients qui reçoivent un traitement immunosuppresseur Avec le VIH Jusqu’à présent, une indépendance relative de CD & gt; La numération lymphocytaire T a été rapportée pour un test T-Spot T-IFN-γ , mais pas pour un autre test QFT-GIT Dans notre étude, nous avons trouvé des taux plus élevés de résultats indéterminés chez les patients présentant une immunodéplétion avancée. Par conséquent, en ce qui concerne la prédiction des événements cliniques, c.-à-d. la détection ou la prédiction de la tuberculose active, nous n’avons aucune preuve de performance altérée du test associée à une réduction des CD & gt; Nombre de lymphocytes TD’intérêt, nous avons observé que les patients avec un résultat QFT-GIT positif étaient moins susceptibles d’avoir reçu un traitement antirétroviral que les patients avec des résultats d’analyse QFT-GIT négatifs. Seuls quelques-uns d’entre eux auraient dû recevoir un traitement antirétroviral effet au moment de l’inclusion , parce que% avait CD & gt; Nombre de lymphocytes T de & lt; cellules / mm & gt; et% avaient déjà reçu un diagnostic définissant le SIDA Cependant, il semble prudent d’offrir un traitement antirétroviral de manière urgente aux patients dont le test QFT-GIT est positif, car tous les individus ayant développé une tuberculose active pendant la période de suivi n’ont pas reçu de traitement antirétroviral. Il est concevable que l’initiation du traitement antirétroviral ait réduit le risque de tuberculose active chez ces patients, et cette possibilité devrait être évaluée dans des études futures. Les personnes infectées par le VIH et présentant une infection tuberculeuse latente peuvent bénéficier de la chimioprévention, ce qui réduit le risque de Les inconvénients supplémentaires incluent les interactions médicamenteuses, l’émergence de la résistance à la tuberculose, la toxicité des médicaments et la réduction de l’observance globale du traitement en raison de l’augmentation des effets indésirables et de la posologie. En outre, l’Autriche a un faible taux de tuberculose, ce qui rend le tube Réinfestation de la rculose improbable Néanmoins, sur la base des résultats de notre étude, nous recommandons fortement la chimioprévention aux patients infectés par le VIH avec un résultat positif au test QFT-GIT Un problème intrinsèque de cette étude est que tous les patients atteints de maladie active peuvent ne pas avoir été identifiés. avec un résultat de test positif QFT-GIT ont été surveillés plus étroitement que ceux avec un résultat négatif M cultures de tuberculose et PCR ont été effectuées chez tous les patients avec des résultats d’essai QFT-GIT positifs et chez tous les patients cliniquement suspectés de tuberculose active , il est plus probable que des patients atteints de tuberculose active aient été oubliés dans le groupe avec des résultats d’analyse QFT-GIT négatifs. D’autres limites de l’étude sont sa nature monocentrique et le petit nombre de cas de tuberculose active inclus. En conclusion, notre étude démontre que le QFT -GIT peut être un outil sensible pour la détection de la tuberculose active chez les patients infectés par le VIH et pour Identification des sujets à haut risque de développer une tuberculose active

Remerciements

Nous remercions Regina Aichwalder, Silvia Reichholf et Alexander Riegler, pour leur excellente assistance technique pendant la phase clinique de cette étude, le Dr Brigitte Monsberger, pour son aide à l’analyse statistique, et les patients qui ont participé à cette étude. auteurs: pas de conflits