Médecine familiale Combattre la résistance aux antimicrobiens: recommandations politiques pour sauver des vies

Combattre la résistance aux antimicrobiens: recommandations politiques pour sauver des vies

RÉSUMÉ

La résistance aux antimicrobiens est reconnue comme l’une des plus grandes menaces pour la santé humaine Les infections résistantes aux médicaments font des ravages aux États-Unis et dans le monde entier Un seul organisme, le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, tue plus d’Américains chaque année , que l’emphysème, le VIH / sida, la maladie de Parkinson et l’homicide combinés Près d’un million d’Américains contractent des infections nosocomiales, entraînant des décès , dont la grande majorité est due à des agents antibactériens antibiorésistants. deux infections à pneumoconioses communes et la pneumonie ont presque tué les Américains et coûté plus de $ milliards de dollars au système de santé américain Dans une enquête récente, environ la moitié des patients dans plus de, unités de soins intensifs dans les pays ont été infectés et infectés. les patients avaient deux fois le risque de mourir à l’hôpital en tant que patients non infectés Basé sur des études sur les coûts des infections causées par un pathogène résistant aux antibiotiques ns contre les agents pathogènes sensibles aux antibiotiques , le coût annuel des infections résistantes aux antibiotiques pour le système de soins de santé américain est de l’ordre de milliards à plus d’un million de jours d’hospitalisation supplémentaires. Les patients, qui passent d’un diagnostic à l’autre sans intervention pour adopter une approche thérapeutique qui sauve des vies Sept décennies d’avancées médicales permises par les antibiotiques sont maintenant sérieusement menacées par la convergence de la résistance aux antibiotiques sans cesse croissante et le retrait alarmant et continu de Sans les antibiotiques efficaces, divers domaines de la médecine seront sévèrement entravés, y compris la chirurgie, les soins aux prématurés, la chimiothérapie anticancéreuse, les soins aux malades en phase critique et les médicaments de transplantation, qui ne sont réalisables que dans le contexte d’une antibiothérapie efficace Notre capacité à réagir En fin de compte, la perte d’antibiotiques efficaces entraînera une forte augmentation de la morbidité et de la mortalité dues aux infections. La résistance aux antimicrobiens est d’une telle préoccupation mondiale que l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a proclamé Le présent document d’orientation résume les recommandations de l’IDSA de la Société américaine des maladies infectieuses sur la meilleure façon de traiter les crises synergiques de hausse des taux de résistance aux antibiotiques et d’approbations décroissantes de nouveaux antibiotiques. L’objectif de l’IDSA est de représenter En recommandant des stratégies de politiques publiques et des activités de recherche qui inversent le déclin des antibiotiques et sauvent des vies, les recommandations et les recommandations spécifiques du Congrès concernant les mesures législatives et les besoins de financement sont résumées dans des Tableaux et un glossaire des abréviations utilisées dans le document. liste à l’annexe A

programmes icare et Medicaid ou par le biais d’un autre mécanisme de réglementation; renforcement des efforts de santé publique et de recherche; et création de frais AIC V pour soutenir le développement de carrière sont nécessaires pour inverser la «fuite des cerveaux» qui s’est produite dans la recherche antibiotique et microbiologique dans les universités et l’industrie. Les incitations à résoudre ce problème devraient être incluses dans la législation. être établi par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses et la FDA pour soutenir la R & D de nouveaux tests de diagnostic moléculaire dans le cadre de la loi GAIN ou d’autres lois VII La Loi sur la conservation des antibiotiques pour le traitement médical VIII Lois Législatives Sections La Loi GAIN sur les Incitations Génératrices d’Antibiotiques Généreuses au sein du Troisième Congrès devrait être encore renforcée , avec des incitations supplémentaires pour stimuler la fourmi I, VII Les dirigeants du Congrès devraient discuter des mesures d’incitation avec les représentants de la Commission européenne, car l’Union européenne a fixé un délai de décembre pour l’évaluation et l’élaboration d’un plan d’action d’incitations concrètes pour stimuler les antibiotiques R & D I Partenariats public-privé PPP et le Secrétaire adjoint pour la préparation et la réponse ASPR proposé entreprise d’investissement stratégique indépendante devrait être établi et financé et les collaborations existantes soutenues par le gouvernement L’Autorité de Recherche et de Développement Avancée Biomédicale [BARDA] devrait être renforcée pour compléter la R & D de l’industrie traditionnelle contre les médicaments antimicrobiens indispensables. Un «Prix de l’AIC pour l’Innovation et la Conservation des Antibiotiques» devrait être établi. et dont% devrait être nous I Des stratégies de remboursement basées sur la valeur qui encouragent le développement d’antibiotiques et de diagnostics connexes doivent être poursuivies I Un groupe d’experts devrait être créé pour identifier les pathogènes / infections prioritaires afin de cibler les incitations, éventuellement dans le cadre de la santé publique. Les dirigeants du Congrès devraient discuter avec la FDA de la Food and Drug Administration de la nécessité d’un pouvoir législatif supplémentaire pour autoriser les approbations conditionnelles, les approches post-approbation ou La loi STAAR devrait être promulguée rapidement pour établir au sein du département américain de la Santé et des Services sociaux un bureau de lutte contre les agents antimicrobiens ARO et un PHAAB, renforcer la surveillance, la collecte de données, la recherche, les efforts de prévention et de contrôle, y compris le développement d’un réseau de surveillance sentinelle et de sites de recherche, par exemple le Réseau de recherche et de surveillance de la résistance antimicrobienne [ARSRN] et la création d’un plan de recherche stratégique sur la résistance aux antimicrobiens III, IV & amp; La loi STAAR devrait être encore renforcée pour permettre la collecte de données locales sur l’utilisation des antibiotiques chez les humains et les animaux. Les leaders du Congrès IV spécifiques aux espèces, notamment les promoteurs de la loi STAAR et de la loi GAIN, devraient envisager des moyens novateurs pour renforcer les antimicrobiens. Les efforts de prévention et de contrôle de la résistance comprennent: l’établissement et le soutien de programmes de gestion des antimicrobiens dans tous les établissements de soins de santé, hôpitaux, établissements de soins de longue durée, établissements de soins actifs de longue durée, centres de chirurgie ambulatoire, centres de dialyse, cliniques externes, cabinets privés. , ce qui devrait être exigé comme condition de participation aux programmes fédéraux Medicare et Medicaid ou par le biais d’un autre mécanisme de réglementation; renforcement des efforts de santé publique et de recherche; et création de frais AIC V pour soutenir le développement de carrière sont nécessaires pour inverser la «fuite des cerveaux» qui s’est produite dans la recherche antibiotique et microbiologique dans les universités et l’industrie. Les incitations à résoudre ce problème devraient être incluses dans la législation. être établi par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses et la FDA pour soutenir la R & D de nouveaux tests de diagnostic moléculaire dans le cadre de la loi GAIN ou d’autres lois VII La Loi sur la conservation des antibiotiques pour le traitement médical être adopté et d’autres mesures, y compris les règlements de la FDA adoptés pour mettre fin à l’utilisation des antibiotiques pour la promotion de la croissance, l’efficacité alimentaire et la prévention des maladies de routine dans l’agriculture animale VIII View Large

Compléter / publier les évaluations de la sécurité des antibiotiques d’importance pour la médecine humaine qui sont approuvés à des fins non thérapeutiques dans les aliments. Vaccins de recherche, de diagnostic et de diagnostic V, VI, VII Centre de médecine vétérinaire de la FDA producteurs d’animaux VIII Système national de surveillance de la résistance aux antimicrobiens Programme NARMS Département de l’agriculture des États-Unis, CDC, CVM de la FDA Plus de millions de dollars par an Augmenter la surveillance des espèces bactériennes supplémentaires et / ou des types d’échantillons; méthodes plus sensibles; USDA, Agence pour la recherche et la qualité des soins de santé, Agence américaine pour le développement international, US Department of Veterans Affairs et autres membres du Groupe de travail interinstitutions Augmentations spécifiques aux programmes de résistance aux antimicrobiens de chaque agence, si nécessaire Efforts des États-Unis pour limiter et contrôler le développement et la propagation des infections résistantes aux antimicrobiens chez les humains et les animaux aux États-Unis et à l’étranger III Agence / Programme Fonds nécessaires Objectif Sections incitatives incitées par le Congrès supervisées par l’ASPR ou la FDA incité les entreprises à se réengager dans les antibiotiques et les diagnostics connexes R & D grâce à l’utilisation d’une combinaison de subventions “push” et “pull” subventions, exclusivité, crédits d’impôt, etc I, VII * BARDA ASPR ≥ $ milliards chaque année de financement pluriannuel Soutenir le développement de produits thérapeutiques, de diagnostics et de vaccins, Les entreprises novatrices de petite taille ayant des antibiotiques prometteurs en développement tireraient parti des fonds publics pour obtenir du capital de risque privé supplémentaire. * Les PPP proposés sont très probablement supervisés par l’ASPR. BARDA Dépend de l’ampleur de l’effort et de la disponibilité de capitaux privés. Développement avancé de composés prometteurs en direction de produits approuvés répondant aux besoins médicaux non satisfaits les plus urgents. Centre de recherche et d’évaluation des médicaments de la FDA. pour élaborer des lignes directrices sur les essais cliniques et des initiatives critiques Path millions de dollars et de nouveaux antibiotiques R & D dans le cadre de l’initiative scientifique réglementaire $ million II Groupe de travail interinstitutions existant sur la résistance aux antimicrobiens et HHS ARO et PHAAB de la loi STAAR ce; ensuite, renforcer la coordination et l’expansion des efforts fédéraux de résistance aux antimicrobiens et permettre la participation continue des experts médicaux et de la santé publique non gouvernementaux afin d’améliorer l’établissement des priorités fédérales et d’assurer une plus grande responsabilisation. III Millions de dollars canadiens chaque année à partir de l’exercice Faciliter la surveillance accrue de la résistance aux antimicrobiens, la collecte et la publication de données, les stratégies de prévention et de contrôle, la recherche connexe, l’éducation des fournisseurs et des patients et l’expansion des efforts nationaux de gestion des antimicrobiens. V, VI, VII Institut national des allergies et des maladies infectieuses Montant additionnel de millions de dollars par an Soutien à l’expansion de la résistance aux antibiotiques et développement de médicaments, diagnostics, etc. Portefeuilles de recherche V, VI, VII Centre de médecine vétérinaire de la FDA CVM Compléter / publier les évaluations de sécurité des antibiotiques VIII Système national de surveillance de la résistance aux antimicrobiens Programme NARMS Ministère de l’Agriculture des États-Unis (USDA), CDC, CVM de la FDA Plus de millions de dollars par an Augmentation de la surveillance des espèces et des nombres de bactéries supplémentaires / ou types d’échantillons; méthodes plus sensibles; USDA, Agence pour la recherche et la qualité des soins de santé, Agence américaine pour le développement international, US Department of Veterans Affairs et autres membres du Groupe de travail interinstitutions Augmentations spécifiques aux programmes de résistance aux antimicrobiens de chaque agence, si nécessaire Les efforts américains pour limiter et contrôler le développement et la propagation des infections résistantes aux antimicrobiens chez les humains et les animaux aux États-Unis et à l’étranger III * Le financement de ces activités pourrait être soutenu par la création des frais AIC décrits dans la recommandation I et VView LargeResistance. microbes pour échapper à être tué par antimicrobien, y compris les médicaments antibactériens, antiviraux, antifongiques, etc, sape la capacité des médecins à traiter les infections graves et potentiellement mortelles L’objectif principal de cet article est la résistance aux antibiotiques en raison de l’ampleur de la menace infections dans les établissements de santé et les communautés s dans le monde, couplé avec un pipeline antibiotique en diminution rapide Figure

Figure Vue grandDownload slideNombre de Nouvelle Entité Moléculaire NME Antibiotiques Systémiques Approuvé par la FDA Américaine Par Période de Cinq Ans, A travers / Figure Voir grandDownload slideNombre de Nouvelle Entité Moléculaire NME Antibiotiques Systémique Approuvé par la FDA Américaine Par Période de Cinq Ans, à travers / Où le Les recommandations de l’IDSA sont applicables aux médicaments qui traitent les infections causées par la plupart des types de microbes. En revanche, le terme «antibiotique» est utilisé pour désigner une recommandation spécifique aux médicaments qui traitent les infections bactériennes. Pour simplifier, le terme «antibiotique» est utilisé. utilisé pour englober à la fois de véritables composés d’antibiotiques produits par des microbes pour tuer d’autres microbes et des agents antibactériens qui sont synthétiques

L’IDSA RECOMMANDE:

I Adoption d’incitations économiques et soutien à d’autres mécanismes de collaboration pour remédier à l’échec du marché des antibiotiques

Des incitations économiques à pousser et à tirer, définies par les autorités, sont urgemment nécessaires pour corriger les défaillances actuelles du marché et motiver les entreprises à se réengager dans la recherche et le développement d’antibiotiques et de diagnostics connexes R & D D incitations génératrices d’antibiotiques La loi GAIN devrait être encore renforcée, avec des incitations supplémentaires et des garanties pour s’assurer que les antibiotiques approuvés sont utilisés de manière appropriée et rapidement promulgués au sein du Congrès. De nouveaux partenariats public-privé doivent être établis et soutenus par le gouvernement. par exemple, l’Autorité de recherche et développement avancée biomédicale [BARDA] hébergée au sein du Bureau du Sous-Secrétaire à la Préparation et à la Réaction [ASPR] du Département de la Santé et des Services Humains des États-Unis renforcée pour compléter mais non remplacer D pour les médicaments antimicrobiens indispensables, un PPP Le financement public peut provenir d’une combinaison de subventions, de contrats et de l’affectation de% des frais d’AIC pour l’innovation et la conservation des antimicrobiens à un fonds en fiducie établi sous la direction de HHS. ‘ASPR pour soutenir le développement d’antibiotiques candidats prometteurs et hautement prioritairesc Le capital privé pourrait être augmenté grâce à une combinaison de frais d’utilisation, de paiements de licence, de partage de redevances et / ou d’autres méthodesd BARDA a besoin d’une allocation annuelle d’au moins Financement pour soutenir le développement de produits thérapeutiques, de diagnostics, de vaccins et d’autres technologies, y compris de nouveaux antibiotiques et diagnostics ciblant spécifiquement les agents pathogènes résistants aux antibiotiques. Financement nécessaire pour soutenir d’autres composantes des HHS révisées en octobre. , au moins $ millions sont nécessaires immédiatement pour soutenir l’établissement nt d’une société d’investissement stratégique indépendante qui aidera les petites entreprises innovantes à développer des antibiotiques prometteurs pour mobiliser des fonds publics afin d’obtenir du capital-risque privé essentiel. Des stratégies de remboursement fondées sur la valeur qui encouragent le développement d’antibiotiques et de diagnostics connexes doivent être recherchées. groupe d’experts pour documenter et réviser régulièrement une liste de pathogènes ou d’infections prioritaires qui ont abouti ou entraîneront probablement un domaine de besoins médicaux non satisfaits importants et vers lesquels les incitations économiques adoptées devraient être ciblées. Le panel devrait comprendre des représentants et des spécialistes des maladies infectieuses privées et des experts en santé publique

II Nouvelles approches réglementaires pour faciliter le développement et l’approbation des antimicrobiens

Des directives réglementaires claires et réalisables sur les essais cliniques sont urgentes pour permettre l’approbation de nouveaux antibiotiques et d’autres antimicrobiens. En établissant des directives réglementaires, la FDA doit équilibrer les risques pour la santé publique d’approuver un médicament moins efficace avec le risque de ne pas avoir de De nouvelles estimations critiques de l’efficacité antimicrobienne par rapport au placebo / sans traitement ne devraient pas être davantage «actualisées» lors de la fixation d’exigences pour les marges de non-infériorité pour les essais cliniques, étant donné que les résultats d’actualisation sont excessivement importants. exigences de l’essai Le principal problème pour justifier la marge de non-infériorité d’un essai clinique est de déterminer quelle part du bénéfice clinique de la thérapie antimicrobienne doit être préservée, ce qui devrait être basé sur une évaluation des mérites relatifs du médicament expérimental spécifique par rapport aux thérapie Regulato Des directives réglementaires sont nécessaires pour permettre la conduite d’essais cliniques sur les antibiotiques spécifiques aux organismes, en dérogation à l’approche que la FDA utilise actuellement pour approuver de nouveaux antibiotiques, c.-à-d., par site d’infection et pathologie. nécessaires dans diverses autres études novatrices sur les antibiotiques, y compris la conception acceptable d’essais cliniques de supériorité et / ou l’utilisation d’essais cliniques historiquement contrôlésc Dans les régions où des besoins médicaux non satisfaits existent par exemple pour les bactéries Gram négatives hautement résistantes aux antibiotiques [GNB], des conseils sont également nécessaires sur l’approbation des antibiotiques sur la base d’une taille d’échantillon clinique relativement petite, par exemple, & lt; Les leaders du Congrès, y compris les coparrains de la Loi GAIN, devraient discuter avec les responsables de la FDA s’il est nécessaire d’étendre le pouvoir statutaire existant de l’agence. Il faudrait aussi identifier d’autres changements statutaires qui, selon les responsables de l’agence, accéléreraient le développement et l’approbation de nouveaux antibiotiques prioritaires. La loi GAIN contient déjà des idées prometteuses, par exemple: , l’approbation accélérée, l’examen des priorités, les échéances fixées pour le développement d’un guide d’essais cliniques, mais des discussions supplémentaires avec la FDA sont nécessaires. La science réglementaire doit continuer d’être avancée et développée pour rendre les essais cliniques réalisables, cliniquement pertinents et scientifiquement rigoureux. Un exemple est le groupe de travail récemment créé par la FDA, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID, et la Fondation des National Institutes of Health NIH, qui comprend des représentants de l’industrie, du milieu universitaire et de l’IDSA. La Fondation Reagan-Udall, un partenariat public-privé entre la FDA et l’industrie, présente des opportunités supplémentaires Ces groupes devraient examiner les critères de substitution pour les essais cliniques d’antibiotiques et les paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques PK / PD qui prévoient un dosage antibiotique optimal, entre autres sujets. Les alternatives ou substituts aux critères traditionnels des essais cliniques, p. ex. autres que la survie, devraient être considérés comme des preuves d’un bénéfice clinique pour les patientsc. Méthodes statistiques de pointe, p. ex., les statistiques bayésiennes devraient être utilisées pour augmenter le soutien financier. Efficienc Un million de dollars supplémentaires devrait être alloué à la FDA, y compris un million de dollars supplémentaires pour élargir le personnel afin de développer des directives sur les essais cliniques et des initiatives de chemin critique et des millions de dollars pour soutenir la nouvelle R & D sur les antibiotiques. initiative

III Meilleure coordination des efforts des organismes fédéraux compétents

Les stratégies de lutte contre la résistance aux antimicrobiens STAAR Act HR au Congrès devraient être renforcées, comme indiqué dans ce document, et promulguées pour établir au sein du HHS: un bureau de lutte contre les antimicrobiens ARO; Le Conseil consultatif sur les antimicrobiens de Santé publique, composé d’experts non gouvernementaux, appuie les travaux du Groupe de travail interinstitutions sur la résistance aux antimicrobiens et renforce la coordination, l’établissement des priorités et la reddition de comptes des efforts fédéraux. groupe de travail interorganismes ainsi que pour le BRA et le BSPR une fois qu’ils sont établis. Plus précisément, l’IDSA recommande un financement de l’ordre de millions de dollars pour l’exercice financier, des millions de dollars pour l’exercice et des millions de dollars pour l’exercice financier.

IV Amélioration des systèmes de surveillance de la résistance aux antimicrobiens

Les données nationales sur les taux de résistance aux antimicrobiens, liées aux résultats cliniques, devraient être recueillies en temps réel et rendues publiques. Un réseau de sites sentinelles financés par le gouvernement fédéral comprenant des prélèvements liés à des données cliniques est nécessaire pour évaluer la résistance émergente rapide de divers organismes cliniquement importants. Les données nationales et locales sur l’utilisation des antimicrobiens, et en particulier des antibiotiques, sur l’ensemble du spectre humain, vétérinaire et autre doivent être collectées et rendues publiques. Dans le contexte de l’agriculture animale, la FDA devrait La loi STAAR devrait être renforcée afin d’incorporer ces éléments. Le financement de la résistance aux antimicrobiens des CDC doit être considérablement réduit. et immédiatement augmenté à millions de dollars t o permettre d’atteindre les objectifs critiques en matière de santé publique décrits dans le présent document

V Renforcement des activités de prévention et de contrôle de la résistance aux antimicrobiens

La gestion actuelle des antimicrobiens, c’est-à-dire des interventions coordonnées visant à améliorer l’utilisation appropriée des médicaments antimicrobiens, y compris la prévention de l’utilisation inappropriée des antimicrobiens et la limitation de l’exposition aux antimicrobiens, est un outil essentiel pour protéger les antibiotiques contre les antimicrobiens. De nouveaux incitatifs et exigences doivent être établis pour la mise en œuvre et le maintien de programmes de gestion des antimicrobiens réussis dans tous les milieux de soins de santé (hôpitaux, établissements de soins de longue durée, établissements de soins actifs de longue durée, centres de chirurgie ambulatoire, centres de dialyse, cliniques externes). , les pratiques privées, y compris en exigeant des programmes d’intendance comme condition de participation aux programmes fédéraux Medicare et Medicaid ou par un autre mécanisme de réglementation Les efforts éducatifs des CDC sur l’utilisation appropriée des antimicrobiens, y compris le programme Get Smart La recherche est nécessaire pour définir les prescriptions antimicrobiennes «inappropriées» et mieux comprendre les principaux moteurs d’une telle utilisation. La recherche est nécessaire pour définir les composants optimaux Objectifs de programmes de gestion des antimicrobiens dans différents milieux de soins, y compris les résultats cliniques pertinents pour les patients, et établissement de paramètres nationaux pour surveiller le succès du programme. Des frais AIC devraient être établis, dont le pourcentage devrait servir à financer la mise en œuvre du programme de gestion des antimicrobiens. devrait être utilisé pour financer le développement de nouveaux antibiotiques voir recommandation I Des diagnostics moléculaires rapides sont nécessaires de toute urgence pour une utilisation appropriée des antimicrobiens voir recommandation VII La FDA devrait étudier et mettre en place des mécanismes pour prévenir la prescription excessive d’antibiotiques. Les processus actuels d’approbation de la FDA peuvent être antithétiques aux principes de gestion des antimicrobiens. Par exemple, les antibiotiques à large activité, y compris contre les GNB résistants. , ont été autorisés pour le traitement des infections cutanées causées par un spectre étroit de bactéries pour lesquelles d’autres options efficaces sont disponibles. En utilisant de nouvelles voies d’approbation axées sur les besoins médicaux, la FDA peut aider à limiter la surutilisation des antibiotiques à large spectre nouvellement approuvés. ceux qui détruisent le GNB en empêchant leur utilisation pour traiter les infections causées par un spectre étroit de bactéries, par exemple, les infections cutanées non causées par le GNBb D’autres stratégies pour protéger les antibiotiques après approbation devraient être envisagées, comme un programme REMS pour les antibiotiques

VI Investissements importants dans la recherche axée sur les antimicrobiens

Le plan de recherche stratégique sur la résistance aux antimicrobiens prévu dans la loi STAAR devrait être élaboré et mis en œuvre en mettant particulièrement l’accent sur la résistance aux antibiotiques. La recherche scientifique fondamentale devrait être élargie pour étudier plus avant les mécanismes de résistance aux antimicrobiens et l’épidémiologie; identifier de nouveaux composés de plomb; développer des vaccins, des immunothérapies et d’autres technologies pour prévenir et traiter les infections chez les humains et les animaux. Le soutien à la traduction des composés prometteurs de la recherche pré-clinique en essais cliniques devrait être élargi. les résultats et l’ampleur du bénéfice antimicrobien pour le traitement des infections; et b mener des études comparatives d’efficacité pour définir des durées de traitement antimicrobien plus courtes et des paramètres cliniques et de laboratoire favorisant une cessation précoce du traitement. La recherche est nécessaire pour optimiser la PK / PD de la thérapie antimicrobienne. Le soutien au développement de carrière et à la rétention du corps professoral est nécessaire pour inverser la «fuite des cerveaux» qui continue de se produire dans la recherche sur les antibiotiques et la microbiologie dans les universités et dans l’industrie. Financement annuel pour la résistance aux antimicrobiens Le NIAID devrait être augmenté de millions de dollars par appropriation directe pour soutenir l’expansion de son portefeuille de recherche sur la résistance aux antibiotiques et le développement

VII Investissement accru dans le diagnostic rapide R & D et intégration dans la pratique clinique

De nouveaux diagnostics moléculaires sont nécessaires pour améliorer les soins cliniques et la santé publique Ces diagnostics permettent d’identifier rapidement les maladies dues à des agents pathogènes non bactériens, tels que les virus, et n’ont donc pas besoin d’antibiothérapie, qui sont dues à des bactéries et nécessitent une antibiothérapie. les maladies sont dues à des bactéries pharmacorésistantes Idéalement, ces tests seront peu coûteux, rapides, sensibles, spécifiques et peuvent être utilisés à proximité ou sur le lieu de soins, et mèneront à de meilleurs résultats en matière de soins de santé, à des coûts de soins de santé réduits La recherche et les incitations économiques soutenues par le fédéral sont nécessaires pour soutenir la R & D de nouveaux tests de diagnostic moléculaire et pour encourager fortement leur intégration dans la pratique clinique afin de limiter le besoin d’essais cliniques répétitifs et coûteux et d’un soutien rapide, développement efficace et approbation de nouveaux tests de diagnostic moléculaire, un échantillon clinique repos bien caractérisé Le programme devrait être établi par le NIAID et la FDA

VIII Éliminer l’utilisation non-judicieuse d’antibiotiques dans les animaux, les plantes et les milieux marins

Le PAMTA HR / S au Congrès et / ou d’autres mesures, y compris les règlements de la FDA, devraient être adoptés pour mettre fin à l’utilisation des antibiotiques pour la promotion de la croissance, l’efficacité alimentaire et la prévention des maladies en agriculture animale. que ces médicaments précieux sont utilisés à bon escient dans tous les contextes Toute utilisation d’antibiotiques en agriculture animale doit être effectuée sous la supervision d’un vétérinaire en utilisant une prescription ou un autre mécanisme pratique, et les achats en vente libre doivent être interdits. L’innocuité des antimicrobiens en ce qui concerne leurs effets microbiologiques sur les bactéries préoccupantes pour la santé humaine devrait être révisée pour réévaluer le classement actuel des médicaments en fonction de leur importance pour la médecine humaine. Le champ d’application devrait être élargi au-delà des aliments entériques. pathogensFDA doit compléter et publier les évaluations de sécurité de ces antibiotiques d’importance pour l’homme médicaments approuvés à des fins non thérapeutiques chez les animaux producteurs d’aliments, examinant leur rôle dans la sélection et la dissémination de pathogènes d’origine alimentaire résistants aux antibiotiques

CONCLUSIONS

La disponibilité d’antibiotiques efficaces n’est pas une question de «style de vie» et le manque de disponibilité de ces agents n’est pas théorique. La société mondiale est confrontée à une crise de santé publique due à la stagnation de la chimiothérapie antibiotique et à la prolifération rapide d’agents pathogènes résistants aux antibiotiques Le manque d’antibiotiques efficaces entraîne déjà des morts et des mutilations de patients et le problème ne fera que s’aggraver jusqu’à ce que le Congrès et l’Administration agissent. Le temps pour le débat sur le problème est passé L’action immédiate est indispensable maintenant

INTRODUCTION

Le Congrès a commencé à réagir d’une autre manière à la recherche complexe et interdépendante sur la santé publique et les antibiotiques et aux problèmes de pipeline Bien que certaines lois aient été promulguées au cours de la dernière décennie, une législation plus substantielle est nécessaire. développer de nouveaux antibiotiques prioritaires et des diagnostics connexes et appuyer la FDA pour résoudre les nombreux désincitatifs qui contribuent à l’échec du développement des antibiotiques sur le marché HR, la loi GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now), présentée par Rep Phil Gingrey [R GA-], Obstétricien, au Congrès Les autres législations ont été introduites pour renforcer la réponse fédérale à la résistance aux antimicrobiens, notamment la résistance aux antibiotiques, grâce à une meilleure coordination des efforts et à une meilleure surveillance, recherche et efforts de prévention et de contrôle. [STAAR] Act, présenté par Rep Jim Matheson [DU T-] au Congrès Enfin, une législation a été introduite pour prévenir les utilisations non judicieuses des antibiotiques en agriculture animale. HR / S, la Loi sur la Préservation des Antibiotiques pour le Traitement Médical [PAMTA], introduite par Rep Louise Slaughter [D NY-] et feu Sen Edward Kennedy [D-MA] au Congrès En juillet, le Comité sénatorial permanent de l’appropriation s’est inquiété de voir l’annexe B appeler la résistance antibactérienne et l’échec des thérapies antimicrobiennes chez l’homme “un problème de santé publique grandissant”. “Problèmes scientifiques non résolus concernant le développement clinique dans le domaine de la drogue antibactérienne, qui a été identifié comme un obstacle sérieux au développement antibactérien nouveau” Le Comité sénatorial a dirigé l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID des National Institutes of Health NIH, HHS Bureau du secrétaire adjoint pour la préparation et la réponse ASPR, et l’autorisation biomédicale avancée de recherche et de développement d’ASPR La FDA a été invitée à publier des documents d’orientation sur les essais cliniques qui fournissent une voie d’approbation claire aux compagnies pharmaceutiques. En outre, la FDA a été invitée à demander à la FDA de renforcer son financement et de développer de nouveaux antibiotiques, en particulier pour traiter les GNB problématiques. identifier les moyens de promouvoir le développement et / ou l’utilisation appropriée des antibiotiques prioritaires pour les humains, car les incitations commerciales actuelles sont insuffisantes. L’agence a été invitée à faire rapport au Comité sénatorial sur chacune de ces demandes avant le mois de décembre. Pour continuer sur cette lancée, faire progresser une vaste politique publique et accélérer les nouveaux investissements importants dans la recherche pour lutter contre la résistance aux antibiotiques, l’IDSA, la FDA et le NIAID ont coparrainé en juillet un atelier public sur «La résistance antibactérienne et Dispositif de diagnostic et recherche de développement de médicaments pour les maladies bactériennes “Les objectifs de l’atelier étaient:” Discuter de l’adresse des données scientifiques des questions clés dans les domaines suivants: l’ampleur du problème actuel de la résistance bactérienne, y compris l’étendue, la trajectoire et le coût; la science et les mécanismes de la résistance bactérienne; la science du développement des dispositifs de diagnostic rapide; la science du développement de médicaments antibactériens “Les vidéos, les diapositives et les transcriptions de l’atelier sont disponibles sur le site Web de l’IDSA à l’adresse http://www.idsocietyorg/arworkshophtml. Ce document résume les recommandations de l’IDSA concernant la découverte et le développement de nouveaux antibiotiques, la prévention des antibiotiques. Le but de l’IDSA est de représenter les meilleurs intérêts des patients et des professionnels de la santé en recommandant des stratégies de politique publique et des activités de recherche pour lutter contre la résistance aux antibiotiques et sauver des vies. Ces recommandations découlent de discussions et de conférences, y compris l’atelier FDA / NIAID / IDSA de juillet regroupant des experts des universités, de l’industrie et du gouvernement dans les domaines de la résistance aux antimicrobiens, du diagnostic des agents pathogènes et du développement de médicaments. soutenir d’autres c des mécanismes collaboratifs pour résoudre l’échec du marché des antibiotiques en rallumant l’antibiotique R & D; créer de nouvelles approches réglementaires pour faciliter le développement clinique des antimicrobiens; coordonner plus efficacement les efforts fédéraux de résistance aux antimicrobiens; améliorer la surveillance de la résistance aux antimicrobiens et la collecte de données; renforcer les activités pour prévenir et contrôler la résistance aux antimicrobiens; renforcer les investissements dans la recherche axée sur les antimicrobiens; renforcer l’investissement dans le développement et l’utilisation de diagnostics moléculaires rapides pour les maladies infectieuses; et éliminer l’utilisation non judicieuse des antibiotiques dans l’agriculture et dans d’autres contextes. Les recommandations spécifiques du Congrès concernant les mesures législatives et les besoins de financement sont résumées dans les tableaux et

L’IDSA RECOMMANDE:

I Adoption d’incitations économiques et soutien à d’autres mécanismes de collaboration pour remédier à l’échec du marché des antibiotiques

Des incitatifs push / pull définis par les autorités sont nécessaires de toute urgence pour corriger les défaillances actuelles du marché et motiver les entreprises à se réengager dans les diagnostics liés aux antibiotiques et aux maladies apparentées R & D

Dans le cadre des délibérations internes des sociétés pharmaceutiques sur la meilleure façon d’investir dans les ressources R & D, les antibiotiques sont nettement désavantagés par rapport à la plupart des autres catégories de médicaments. Le potentiel de retour sur investissement connu sous le nom de valeur actuelle nette des antibiotiques sont normalement pris pour une à deux semaines, ne peuvent pas rivaliser avec les médicaments qui traitent les maladies chroniques, qui sont pris pendant des mois ou des années [, -] Une combinaison de facteurs a entraîné une défaillance du marché du nouveau développement d’antibiotiques. guérir la plupart des infections en quelques jours, résistance aux antibiotiques qui rend les médicaments moins efficaces au fil du temps, et mesures délibérées et essentielles prises par les médecins pour limiter l’utilisation des antibiotiques pour protéger leur efficacité au fil du temps [,,,,] publié sur la nécessité d’incitations économiques définies par la loi pour améliorer le calcul du retour sur investissement / VAN des antibiotiques et les rendre plus compétitif avec d’autres produits thérapeutiques comme candidats au développement [-,,] Pour réparer le pipeline d’antibiotiques cassé et créer une entreprise R & D durable, il est nécessaire de déterminer la bonne combinaison d’incitations économiques “pousser” et “tirer” des mécanismes pour attirer Les exemples d’incitations à la poussée sont les subventions, les contrats et les crédits d’impôt. Les incitations à tirer sont les marchés garantis, la protection de la responsabilité, les extensions de brevets, l’exclusivité des données et du marché et les prix. La Loi GAIN HR du premier Congrès, qui a été présentée pour la première fois à la Chambre des Représentants des États-Unis en septembre, constitue un excellent point de départ pour discuter de la bonne combinaison d’incitations nécessaires pour relancer les nouveaux antibiotiques et les médicaments apparentés. diagnostic R & D Comme discuté dans la recommandation VII, la disponibilité et l’application clinique des tests de diagnostic sont Il est important de bien traiter les infections résistantes aux antibiotiques et de soutenir les nouveaux antibiotiques R & D La recommandation VII inclut des incitations économiques spécifiques ciblant le développement diagnostique pour les dirigeants du Congrès. Les co-sponsors de la loi GAIN devraient être félicités pour leurs efforts à ce jour. Au fur et à mesure que les délibérations avancent, les dirigeants du Congrès, y compris les coparrains de la Loi GAIN, devraient discuter des mesures d’incitation avec les représentants de la Commission européenne, l’Union européenne ayant fixé un délai pour l’évaluation en décembre et élaborer un plan d’action d’incitations concrètes pour stimuler les antibiotiques R & D

De nouveaux partenariats public-privé devraient être établis et les collaborations existantes appuyées par le gouvernement devraient être renforcées pour compléter mais pas remplacer la R & D traditionnelle de l’industrie pour les médicaments antimicrobiens indispensables

fonds publics et capitaux privés Le financement gouvernemental pourrait être fourni par l’agence sous forme de subventions ou de contrats, y compris par le biais de fonds de contrepartie, par exemple: ratio de capital privé de la société candidate au financement gouvernemental En ce qui concerne les fonds publics, IDSA propose Création d’une redevance AIC pour l’innovation antimicrobienne et la conservation Les frais AIC seraient des frais fixes, par exemple ~ $ par dose journalière, gonflés par l’indice des prix à la consommation annuel contre l’achat en gros de chaque dose quotidienne d’antibiotiques de marque et génériques dans le États-Unis, y compris pour l’agriculture humaine, animale et végétale, et l’utilisation de l’aquaculture Les frais seraient payés par l’entité distributrice, par exemple, pharmacie, usine d’aliments pour animaux, entreprise aquacole, etc au moment de l’achat en gros du fournisseur. que les antibiotiques efficaces représentent un «bénéfice sociétal partagé», et chaque fabricant, prescripteur et utilisateur d’antibiotiques doit partager la responsabilité de maintai n cet avantage La résistance aux antibiotiques résultant de l’utilisation d’antibiotiques à la fois appropriés et inappropriés est un exemple de la «tragédie des biens communs» Une prescription peut aider le patient, la plante ou l’animal, mais aussi De manière analogue, l’utilisation des autoroutes par un véhicule a un coût pour tous les usagers. Les péages et les taux différentiels sont des moyens pour que les utilisateurs paient leur juste part des coûts sociétaux pour établir et maintenir un avantage partagé. , l’utilisation d’antibiotiques diffère de l’usage de tous les autres médicaments qui affectent seulement les patients individuels. Par conséquent, des frais d’AIC seraient facturés pour maintenir le «bénéfice sociétal partagé» d’une antibiothérapie efficace. De toute évidence, les garanties doivent être incorporées dans les frais d’AIC. structure pour s’assurer que les coûts répercutés sur les consommateurs n’auront pas d’impact négatif sur l’accès des populations vulnérables à ces Comme indiqué dans la recommandation V,% des frais AIC seraient alloués à un fonds de gestion des antimicrobiens de la CDC. Le pourcentage restant des frais AIC pourrait être alloué à un fonds fiduciaire établi sous la direction de ASPR au sein de HHS, pour soutenir le développement de Les autres sources de financement public incluent les crédits et le transfert d’autres fonds d’agences fédérales. Les fonds des agences gouvernementales seraient augmentés par l’allocation de capitaux privés correspondants des sociétés d’application. Le PPP soulèverait Le PPP pourrait développer ses propres médicaments en interne, et serait également partenaire avec l’industrie pour développer des médicaments. L’industrie utiliserait le PPP pour développer des molécules prometteuses avec un potentiel de marché très limité, comme un médicament qui ne pouvait cibler que les bactéries causant un nombre relativement faible d’infections par yea Dans de tels cas, l’industrie autoriserait le médicament au PPP, qui prendrait ensuite en charge le développement de la molécule depuis les essais précliniques jusqu’à la phase II, avec un plan de s’associer à la société d’homologation pour co-développer des essais de phase III, si le médicament était aussi efficace. Si le médicament était efficace en phase III, l’entreprise partenaire fabriquerait, distribuerait et commercialiserait le médicament et partagerait les redevances avec le PPP basé sur des termes pré-convenus Si après la fin des essais de phase II, la société d’origine décidait de ne pas participer aux essais de phase III, le PPP serait libre de chercher des partenaires privés pour compléter le développement clinique, la fabrication, la commercialisation et la distribution. le médicament Le PPP pourrait également mobiliser des fonds privés par d’autres moyens. Les agences de financement fédérales, telles que BARDA, et la firme d’investissement stratégique fédérale proposée doivent avoir la capacité et le financement dédié. o créer des subventions financières, des contrats, des investissements en capital-risque et des partenariats avec l’industrie pour stimuler la découverte et le développement d’antibiotiques et de diagnostics connexes. En plus de soutenir un engagement annuel de $ million au NIAID pour renforcer les portefeuilles de recherche de résistance aux antibiotiques et de découverte d’antibiotiques recommandation VI, l’IDSA demande: une allocation annuelle d’au moins un milliard de dollars de financement pluriannuel à BARDA pour faciliter le développement de produits thérapeutiques, diagnostics, vaccins et autres technologies, y compris de nouveaux antibiotiques et diagnostics pour traiter et détecter les infections causées par ESKAPE et d’autres agents pathogènes graves et potentiellement mortels; Un tel financement faciliterait la création de portefeuilles de médicaments et de diagnostics au sein des sponsors, en évitant de financer un seul programme présentant un risque élevé pour le bailleur de fonds et une faible flexibilité pour l’entreprise.

Des stratégies de remboursement fondées sur la valeur qui encouragent les antibiotiques et le développement de diagnostics connexes doivent être recherchées

Adopter des taux de remboursement plus proches des antibiotiques et des diagnostics associés est un autre moyen essentiel de stimuler le développement de nouveaux antibiotiques et de diagnostics rapides Les antibiotiques, en particulier, sont souvent sous-estimés quand on considère les avantages qu’ils procurent en termes de vies sauvées Les décideurs devraient repenser les stratégies de remboursement actuelles pour récompenser les promoteurs de produits innovants, en particulier les produits qui répondent à des besoins médicaux non satisfaits. Critères spécifiques à prendre en compte de manière appropriée La valeur d’un antibiotique est de savoir si le médicament possède un spectre d’activité antibactérienne plus large ou un meilleur profil d’innocuité que les médicaments existants, ou s’il traite des agents pathogènes hautement résistants aux médicaments ou emploie un nouveau mécanisme d’action. essais de supériorité et le potentiel de ré Il faut envisager de nouvelles stratégies de remboursement qui récompensent fortement les pionniers des antibiotiques qui acceptent de renoncer à des indications d’étiquette approuvées par la FDA pour des indications qui ciblent étroitement les besoins de santé publique prioritaires. recommandation V De telles stratégies pourraient aider à éviter l’épuisement rapide de l’efficacité d’un antibiotique prioritaire en limitant son potentiel commercial global

Un groupe d’experts devrait être établi pour documenter et réviser régulièrement une liste de pathogènes ou d’infections prioritaires contre lesquels des incitations devraient être ciblées

Un comité d’experts, composé de représentants d’organismes gouvernementaux tels que FDA, CDC, NIAID, BARDA et ASPR, ainsi que de spécialistes des maladies infectieuses universitaires ou privés et d’experts en santé publique, devrait être créé en vertu de la loi GAIN ou une législation similaire pour documenter et réviser régulièrement une liste de pathogènes ou d’infections prioritaires qui ont créé ou créeront probablement une zone de besoins médicaux non satisfaits et vers lesquels les incitations économiques adoptées devraient être ciblées. du conseil consultatif de la loi STAAR voir la recommandation III pour rationaliser les efforts

II Nouvelles approches réglementaires pour faciliter le développement et l’approbation des antimicrobiens

Des directives réglementaires claires et réalisables sur les modèles d’essais cliniques sont nécessaires de toute urgence pour permettre l’homologation de nouveaux antibiotiques et d’autres antimicrobiens

Considérant ensemble les facteurs de dissuasion économique auxquels les promoteurs d’antibiotiques sont confrontés actuellement, voir la recommandation I et l’absence d’une voie d’approbation réglementaire claire pour ces médicaments au cours des dix dernières années. On peut facilement comprendre pourquoi les approbations d’antibiotiques ont tellement diminué et les entreprises se sont retirées de l’antibiotique R & D pour poursuivre des secteurs plus lucratifs de développement de médicaments. Pour corriger ce déséquilibre, la FDA doit rapidement assurer des voies réglementaires claires pour le développement d’antibiotiques. Ces lignes directrices devraient reconnaître l’importance de rendre les études pivots pertinentes sur le plan clinique et devraient établir un équilibre entre la réalité clinique et la désirabilité statistique. Des lignes directrices sont nécessaires à la fois pour la non-infériorité les études de rentabilité se trouvent à l’annexe C pour un aperçu des deux types d’essais; En établissant des directives réglementaires pour le développement d’antibiotiques, la FDA doit équilibrer les risques de santé publique d’approuver un médicament potentiellement moins efficace avec le risque de ne pas avoir de nouveaux antibiotiques indispensables pour traiter les patients infectés. avec des pathogènes résistants

Les estimations déjà prudentes de l’efficacité antimicrobienne par rapport au placebo / aucune thérapie ne devraient pas être «actualisées» davantage lors de l’établissement des exigences relatives aux marges de non-infériorité pour les essais cliniques, comme l’actualisation des résultats d’exigences excessivement importantes

La FDA devrait cesser d’actualiser les estimations déjà prudentes de l’efficacité des antibiotiques lors de la définition des exigences pour les marges de non-infériorité, et donc la taille des essais, c’est-à-dire le nombre de patients à étudier pour les essais pivots. pour tenir compte des limites de la qualité des données historiques utilisées pour fournir une estimation de l’efficacité de l’antibiothérapie versus placebo ou pas de traitement Cependant, lorsque l’estimation de la taille de l’effet antibiotique est déjà très prudente, l’actualisation aboutit à un calcul mathématique trop conservateur et arbitraire des marges de non-infériorité Il n’y a pas de base logique pour choisir la quantité d’efficacité des antibiotiques à «escompter» et à «préserver» lors de la détermination des marges de non-infériorité. En conséquence, l’actualisation aboutit à des exigences arbitraires, subjectives et injustifiées mener de très grands essais cliniques qui ne sont pas réalisables. Ces exigences ont grandement contribué l’absence de nouveaux antibiotiques R & D et la sortie de l’industrie du marché des antibiotiques [,,, -,,]

Le principal enjeu de la justification de la marge de non-infériorité pour un essai clinique est de déterminer quelle part du bénéfice clinique du traitement antimicrobien doit être préservée, ce qui devrait être basé sur une évaluation des avantages comparatifs du médicament expérimental spécifique par rapport au traitement actuellement disponible

La question de l’efficacité antimicrobienne à «préserver» lors de la détermination des marges de non-infériorité n’est pas une question statistique, c’est une question clinique Experts en médecine clinique, qui soignent les patients et connaissent les défis et besoins actuels pour améliorer le traitement, posséder l’expertise nécessaire pour définir dans quelle mesure une diminution potentielle des bénéfices du traitement peut être justifiée par un compromis avec le besoin critique de développer de nouveaux médicaments efficaces et sûrs et de les rendre disponibles pour un usage clinique. L’effet thérapeutique de l’antibiothérapie Ainsi, pour les essais cliniques de nouveaux antibiotiques, le principal problème pour justifier la marge de non-infériorité est de déterminer quelle part de cet avantage clinique doit être préservée. Cette décision devrait être justifiée sur la base d’une évaluation des mérites relatifs des régulateurs de médicaments expérimentaux spécifiques et des médecins, en tant qu’experts dans les besoins de santé publique, devraient être disposés accepter une légère augmentation de l’imprécision statistique concernant la taille de l’effet du traitement en échange de faciliter le développement de nouveaux médicaments critiques, en particulier si le médicament expérimental offre d’autres avantages substantiels par rapport au traitement existant. spectre d’activité antibiotique, en particulier l’activité contre les pathogènes XDR et PDR, la sécurité ou le dosage, ou l’avantage d’un nouveau mécanisme d’action. Des marges de non-infériorité plus larges devraient être tolérées pour les médicaments présentant des avantages importants. médicaments avec peu ou pas d’avantages dans ces domaines

Tableau Réduction de la mortalité liée aux antibiotiques pour des infections spécifiques Maladie Taux de mortalité pré-antibiotique Mortalité par antibiotique Variation de la mortalité Pneumonie communautaire ~% ~% -% Pneumonie nosocomiale ~% ~% -% Endocardite bactérienne ~% ~% -% de méningite bactérienne >% & lt;% -% d’infection cutanée ~% & lt;% -% Par comparaison, traitement de l’infarctus du myocarde avec une aspirine ou streptokinase -% Maladie Pré-Antibiotique Taux de mortalité Taux de mortalité par antibiotique Variation de la mortalité Pneumonie communautaire ~% ~% -% Pneumonie nosocomiale ~% ~% -% Endocardite bactérienne ~% ~% -% Méningite bactérienne & gt;% & lt;% -% Infection cutanée ~% & lt;% -% Par comparaison, le traitement de l’infarctus du myocarde c’est-à-dire la crise cardiaque avec l’aspirine ou la streptokinase -% View Large En bref, comme de nouveaux antibiotiques sont indispensables, Les patients peuvent être blessés si des médicaments moins efficaces sont autorisés à entrer sur le marché, mais ils peuvent également être lésés s’ils se voient infliger un préjudice s’ils parviennent à réduire la marge de non-infériorité. avoir une infection pour laquelle aucun antibiotique efficace n’a été développé En outre, si les critères de conduite de l’étude sont si stricts qu’il est impossible d’inscrire un nombre significatif de patients aux États-Unis, ou si les résultats de l’essai ne sont pas généralisables après risque que la sécurité et l’efficacité du médicament observées dans ses études pivots ne soient pas informatives sur l’innocuité et l’efficacité du médicament chez les patients exposés aux médicaments aux États-Unis. La clé est de créer une voie réglementaire qui équilibre ces risques concurrentiels

Une orientation réglementaire est nécessaire pour créer de nouvelles voies facilitant l’approbation des antibiotiques

Le développement de médicaments pour le traitement des infections causées par des agents pathogènes spécifiques et problématiques, par exemple les pathogènes ESKAPE, est entravé par: le manque de directives sur de tels programmes de développement; la petite taille des marchés, qui n’incite pas suffisamment les entreprises à investir dans ce domaine; et la difficulté d’identifier et d’enrôler des patients avec de telles infections. Des études spécifiques à l’organisme, dans lesquelles des patients atteints de plusieurs types de maladies sont recrutés dans une seule étude, similaire à celle des infections fongiques invasives, peuvent aider à atténuer ces préoccupations. l’enrôlement des patients atteints d’infections causées par un GNB résistant causant diverses infections graves ou potentiellement mortelles, plutôt qu’un seul type d’infection, élargirait considérablement la population cible pour l’inscription, rendant plus faisable l’inscription du nombre requis de sujets dans les études De plus, la taille du marché de l’indication résultante serait plus grande puisque plusieurs maladies seraient étudiées à partir d’un essai, augmentant ainsi le retour financier sur l’incitation pour les entreprises. Cependant, toutes les infections seraient causées par un GNB antibiorésistant. concordant avec les besoins de santé publique, et le médicament ne serait pas gaspillé pour le traitement des Pour ces raisons, des directives réglementaires devraient être disponibles sur la conduite d’études spécifiques aux organismes. Des directives réglementaires sont également nécessaires pour d’autres nouvelles études sur les antibiotiques, y compris la conception acceptable d’essais cliniques de supériorité et / ou l’utilisation d’essais cliniques historiquement contrôlés. nécessaire qui permet l’approbation de la FDA basée sur une taille d’échantillon clinique relativement petite & lt; patients atteints d’infections causées par XDR / PDR GNB qui se produisent chez les patients gravement malades ainsi que pour répondre à des besoins futurs urgents, les membres du Congrès, y compris les coparrains de la loi GAIN devraient discuter avec les fonctionnaires de la FDA si l’expansion des Stratégies de gestion de l’évaluation des risques [REMS] -comme des garanties pour de nouveaux antibiotiques qui répondent à des besoins médicaux urgents non satisfaits, p. ex. XDR / PDR hautement antibiorésistant GNB Alternative, autres modifications statutaires La loi GAIN contient déjà plusieurs idées prometteuses, par exemple, l’approbation accélérée, l’examen prioritaire, les échéances fixées pour le développement de l’orientation des essais cliniques, mais d’autres discussions avec la FDA. est justifié spécifique aux zones de besoins médicaux urgents non satisfaits

La science de la réglementation doit continuer d’être avancée et développée pour rendre les essais cliniques réalisables, cliniquement pertinents et scientifiquement rigoureux

L’IDSA soutient fermement les efforts de collaboration en science de la réglementation récemment entrepris par la FDA, le NIAID et la Fondation du NIH FNIH avec l’industrie, le milieu universitaire et l’IDSA pour examiner les paramètres de substitution des essais cliniques d’antibiotiques ainsi que les paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques. Prévoir un dosage antibiotique optimal Ces activités de R & D axées sur les antibiotiques devraient être encouragées et étendues. La Fondation Reagan-Udall, un partenariat public-privé établi entre la FDA et l’industrie, offre une autre possibilité de soutien potentiel. Pour réitérer, la FDA doit équilibrer le risque d’approuver un médicament potentiellement moins efficace avec l’avantage de rendre disponible un traitement de survie potentiellement plus tôt pour les patients qui en ont désespérément besoin. devrait envisager des alternatives ou des substituts à la clinique traditionnelle ex. la survie acceptable pour l’approbation réglementaire comme preuve d’un bénéfice clinique pour les patients L’utilisation de nouvelles approches statistiques, telles que les méthodes bayésiennes, comme moyen d’accroître l’efficacité des essais cliniques d’antibiothérapie devrait être encouragée. FDA devrait tenir compte de la probabilité pré-test de l’efficacité d’un médicament sur la base des données pré-cliniques et des essais cliniques de phases I et II lors de la définition des paramètres des essais cliniques pivot de phase III planifiés et lors de l’interprétation des résultats. IDSA demande un million de dollars supplémentaires par an pour les programmes de résistance aux antibiotiques et d’antibiothérapie de la FDA. IDSA soutient annuellement un million de dollars supplémentaires pour permettre à l’agence d’embaucher plus de personnel pour élaborer des documents d’orientation sur les essais cliniques indispensables. financera des initiatives en faveur de la lutte contre les antibiotiques spécifiques au développement de médicaments antibiotiques IDSA al dans le cadre de la nouvelle initiative scientifique réglementaire de la FDA Cette initiative implique le développement et l’utilisation de nouveaux outils, normes et approches pour développer plus efficacement les produits et évaluer plus efficacement la sécurité des produits, efficacité et qualité

III Meilleure coordination des efforts des organismes fédéraux compétents

La loi STAAR sur les droits de l’homme au sein du troisième Congrès devrait être renforcée, comme indiqué dans le présent document, et promulguée

Les agences fédérales avec des programmes liés à la résistance aux antibiotiques, l’intendance, et le produit R & D comprennent: Centres de contrôle et de prévention des maladies CDS, FDA, NIH, BARDA, Centres pour Medicare et Medicaid Services CMS, Agence pour la recherche et la qualité des soins de santé AHRQ, Santé Ressources Services Administration HRSA, et US Department of Agriculture USDA, DoD Défense, Anciens Combattants, Homeland Security, État y compris Agence américaine pour le développement international, et l’éducation Actuellement, il y a une coordination insuffisante des activités entre ces organismes fédéraux concernant les efforts de résistance aux antimicrobiens. Le Groupe de travail interinstitutions sur la résistance aux antimicrobiens, co-présidé par le CDC, la FDA et le NIAID, a été autorisé en vertu de la section E de la loi sur le service de santé publique, mais ce financement est insuffisant. l’autorisation a expiré en septembre, bien que de nombreux les fonctionnaires siègent au groupe de travail interorganismes, aucun bureau centralisé n’existe pour faciliter la coordination des activités du groupe de travail, donner la priorité à la réponse fédérale, établir des points de référence pour mesurer les progrès et fournir une tribune pour la discussion et l’action continues entre les organismes. En conséquence, le groupe de travail a eu des réalisations limitées, manque de transparence publique de ses activités et n’a pas réussi à exécuter la plupart des éléments d’action, y compris des mesures clés. points, dans le plan d’action original de Un effort pour mettre à jour le plan d’action, lancé en décembre, a été retardé; Les agences fédérales ont besoin d’un mécanisme de coordination pour déterminer et continuer à mettre à jour les priorités en temps opportun et pour assurer la coordination des objectifs et des activités dans la réponse fédérale à La STAAR Act apportera la coordination, la vitalité et la responsabilité aux efforts fédéraux à travers la création d’un Bureau de la Résistance aux Antimicrobiens au sein du Bureau du Secrétaire du HHS, et par la réautorisation du groupe de travail interinstitutions. La STAAR Act établirait également un Conseil consultatif sur les antimicrobiens de santé publique composé de spécialistes des maladies infectieuses et de la santé publique. Ce groupe offrira des conseils indispensables au directeur et au groupe de travail interorganismes sur la résistance aux antimicrobiens de façon continue. l’adoption de la loi STAAR permettra une coordination, une réponse proactive qui englobe plusieurs ministères et organismes fédéraux et leur permet de travailler ensemble pour atténuer l’utilisation inappropriée des antibiotiques, renforcer les efforts de recherche et améliorer la surveillance fédérale, la prévention et le contrôle, et les efforts de collecte de données

Un financement suffisant doit être affecté aux activités du groupe de travail interinstitutions existant, de même qu’à celles du BRA et du CEPB, une fois qu’elles sont établies

Les appropriateurs du Congrès devraient financer suffisamment les activités du groupe de travail interinstitutions existant ainsi que du BRA et du PHAAB après leur création. Plus précisément, l’IDSA recommande que des millions de dollars soient fournis au HHS en exercice financier pour le travail du groupe de travail. être porté à M $ pour l’exercice financier et à M $ pour appuyer le groupe de travail, le BRA et le CCSP

IV Amélioration des systèmes de surveillance de la résistance aux antimicrobiens

Les données nationales sur les taux de résistance aux antimicrobiens, liées aux résultats cliniques, devraient être recueillies en temps réel et mises à la disposition du public sur une base régulière

La loi STAAR comprend des dispositions pour renforcer la surveillance au niveau national de la résistance aux antimicrobiens et de l’utilisation des antimicrobiens. La collecte systématique de données sur la résistance aux antimicrobiens, et en particulier aux antibiotiques, est nécessaire pour diverses infections et agents pathogènes. Des données spécifiques sur le type et la quantité d’antimicrobiens utilisés dans l’ensemble du spectre des soins aux patients sont nécessaires pour définir la surutilisation et la mauvaise utilisation des agents antimicrobiens; L’UE a mis en place avec succès des systèmes dans tous les pays membres pour suivre les tendances de la résistance aux antimicrobiens à des fins de santé publique et recueillir des données sur l’utilisation des antimicrobiens. Le réseau européen de surveillance de la résistance aux antimicrobiens EARS-Net et la surveillance européenne de la consommation d’antimicrobiens , respectivement, sont financés par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies. ECDC Aucun système comparable à EARS-Net et ESAC n’existe aux États-Unis. analyser et disséminer ces tendances de résistance et les données sur l’utilisation des antibiotiques doivent devenir la pierre angulaire du système de santé américain. Le Sida recommande que les taux nationaux de résistance aux antimicrobiens soient publiés annuellement ou semestriellement. la recherche économique, le f Une base de données complète sur les profils de susceptibilité, l’épidémiologie moléculaire et les résultats cliniques devrait être disponible sur Internet à des fins de recherche et de politique publique

Un réseau de sites sentinelles financé par le gouvernement fédéral qui recueille à la fois des échantillons cliniques et des données cliniques est nécessaire pour détecter et évaluer la résistance émergente rapide chez une variété d’organismes et pour élaborer, mettre en œuvre et évaluer des stratégies de prévention

Ces systèmes manquent de souplesse pour établir rapidement une surveillance des nouveaux agents pathogènes résistants, recueillir des spécimens, identifier les mécanismes de résistance de chaque agent pathogène et identifier les facteurs de risque associés à l’acquisition du pathogène par les patients. Les États-Unis ne surveillent pas et n’évaluent pas rapidement les nouvelles tendances de résistance pour de nombreux agents pathogènes d’importance médicale. Par exemple, le NHSN du National Healthcare Safety Network est un système de surveillance basé sur Internet géré par la CDC. qui a défini des modules de collecte de données dans lesquels les établissements de santé participent Actuellement, plus que les installations de tous les états soumettent des données au NHSN Récemment, la CMS a proposé une exigence nationale pour la soumission des données HAI au NHSN Cependant, NHSN n’inclut pas la collecte d’isolats microbiens, et les types d’infection sous surveillance Le programme de surveillance active des bactériémies est un important système de surveillance basé sur la population qui inclut la collecte de pathogènes et peut évaluer les facteurs de risque d’infection et l’impact des interventions sur la population, tels que: comme vaccins Cependant, l’ABC est défini pour les agents pathogènes sélectionnés parmi les infections des sites corporels stériles. Comme il fonctionne actuellement, les ABC ne peuvent pas être facilement modifiés pour évaluer l’émergence continue de résistance parmi une variété changeante de pathogènes médicalement importants, particulièrement les infections non stériles. En résumé, les efforts de surveillance nationale doivent être renforcés et modifiés pour englober la détection rapide des infections émergentes résistantes. Le développement de l’ARSRN s’appuiera sur les systèmes de surveillance existants et fournira un avertissement précoce. système pour l’évolution res L’ARSRN améliorera grandement la capacité nationale de surveillance globale. Un autre système national de surveillance est actuellement en place. Il s’agit d’une plate-forme permettant d’évaluer rapidement les stratégies de lutte qui incluent le développement, la mise en œuvre et l’évaluation de nouvelles interventions prévenant la propagation de pathogènes résistants. Le NARMS NARMS a été créé en collaboration entre le Centre for Veterinary Medicine de la FDA, l’USDA, et le CDC NARMS, surveille les changements dans la sensibilité aux antibiotiques de certains organismes bactériens entériques chez les humains, les animaux et les viandes vendues au détail. Utilisation d’un panel d’antibiotiques importants en médecine humaine et animale Des isolats d’agents pathogènes d’origine alimentaire sont prélevés sur des humains malades et envoyés aux CDC de tous les États. Des spécimens d’animaux malades sont envoyés à l’USDA via les isolements de poulet vendu au détail cancer du col de l’utérus. , porc et boeuf sont envoyés à la FDA Un nombre limité de spécimens animaux proviennent d’établissements d’abattage et de traitement inspectés par l’USDA et d’animaux sains en élevage. Les isolats humains et humains actuellement surveillés par NARMS sont des salmonelles non typhoïdes, Campylobacter spp, E. coli O : Les isolats de selles H et les CDC des entérocoques testent également d’autres isolats humains, y compris Salmonella spp, Listeria monocytogenes, Shigella spp et E coli O: H Les niveaux de financement actuels ont empêché de surveiller suffisamment d’autres agents pathogènes potentiellement mortels, comme le SARM et E-coli intestinal Une augmentation de $ million par an pour NARMS permettrait une surveillance accrue, incluant des espèces bactériennes supplémentaires et des nombres et / ou types d’échantillons, et permettrait aux chercheurs d’utiliser des méthodes de détection plus sensibles. surveillance de niveau des bactéries résistantes aux antibiotiques L’établissement de l’ARSRN et l’expansion des NARMS créeront un des installations pour le dépôt d’isolats de soins de santé, vétérinaires et détaillants pour fournir aux investigateurs des isolats pour l’évaluation des mécanismes de résistance, la caractérisation moléculaire des souches et la planification du développement de vaccins. L’établissement d’un tel référentiel créera une ressource extrêmement précieuse pour le milieu universitaire et industriel. en particulier parce que les données épidémiologiques peuvent être incluses avec les isolats En outre, le référentiel de données central sera dans une position unique pour recueillir des données étendues sur la sensibilité aux agents antimicrobiens et relier les données de résistance aux résultats cliniques pour les patients infectés par ces organismes. utile à la FDA des États-Unis et à d’autres organismes de réglementation ainsi qu’au CLSI dans ses délibérations sur les points de rupture de sensibilité aux antimicrobiens in vitro, c.-à-d. les indicateurs prédisant si un antibiotique particulier sera efficace pour traiter une infection causée par un microbe particulier.

Données nationales et locales sur l’utilisation des antimicrobiens, et particulièrement des antibiotiques, dans l’ensemble du spectre humain, vétérinaire et autres produits agricoles doivent être recueillies et rendues publiques

Contrairement aux États membres de l’UE, les États-Unis ne recueillent pas systématiquement de données sur les prescriptions et l’utilisation des antimicrobiens. Les données sur l’utilisation des antimicrobiens proviennent des hôpitaux, des pharmacies et des pharmacies, des cliniques externes, des hôpitaux et des hôpitaux. Des centres, des établissements de soins de longue durée et d’autres milieux, dans tout le pays et dans tous les groupes d’âge, sont nécessaires pour bien comprendre comment les antimicrobiens, en particulier les antibiotiques, sont utilisés. De plus, les données permettraient d’évaluer sont la pierre angulaire des activités de gestion des antimicrobiens Bien que la FDA reçoive actuellement des données d’utilisation d’un fournisseur privé, ces données ne sont pas divulguées publiquement par le contrat. Le gouvernement fédéral devrait recueillir et partager des données sur l’utilisation des antimicrobiens, éventuellement en contractant avec des fournisseurs privés. les autres pays font Les données doivent inclure la quantité et le type d’ag Utilisés chez les humains et les animaux Actuellement, les données sur l’utilisation des antibiotiques sont collectées uniquement au niveau national Les données supplémentaires doivent évaluer l’utilisation des médicaments par agent, zone géographique locale, état et national, groupe d’âge humain uniquement, type de soins, indication de maladie, etc. Les données sur les animaux devraient être recueillies auprès des fabriques d’aliments et des fabricants, et devraient être déclarées par espèce, bovins, porcs, volailles et aquaculture. Les moulins à aliments, où les antibiotiques sont mélangés aux aliments pour animaux aux États-Unis, sont le meilleur endroit pour recueillir les espèces. spécifiques à la consommation locale de drogues La loi STAAR devrait être renforcée pour incorporer ces éléments

Le financement de la résistance aux antimicrobiens de la CCL doit être augmenté de façon significative et immédiate pour atteindre le million de dollars afin d’atteindre les objectifs critiques en matière de santé publique, décrits dans le présent document, à atteindre

Des augmentations substantielles du financement sont nécessaires pour renforcer la surveillance, la collecte de données, la prévention et le contrôle de la résistance aux antimicrobiens aux États-Unis. L’expansion des activités de résistance aux antimicrobiens des CDC est cruciale pour protéger les Américains contre ces infections graves et potentiellement mortelles. CDC devrait être augmenté significativement et immédiatement à au moins $ millions

V Renforcement des activités de prévention et de contrôle de la résistance aux antimicrobiens

La loi actuelle devrait être renforcée pour améliorer les efforts de prévention et de contrôle de la résistance aux antimicrobiens grâce à des mécanismes novateurs et novateurs

Cependant, les dirigeants du Congrès, y compris les promoteurs de la loi STAAR et de la loi GAIN, devraient envisager plusieurs moyens nouveaux et novateurs, décrits ci-dessous, pour renforcer les efforts de prévention et de contrôle de la résistance aux antimicrobiens, y compris adoption de programmes de gestion des antimicrobiens dans tous les établissements de soins de santé de notre pays; renforcement des efforts de santé publique et de recherche; un mécanisme juste et nouveau pour financer les programmes de gestion des antimicrobiens et le développement d’antibiotiques voir aussi la recommandation I; et nouveaux mécanismes initiés par la FDA pour prévenir la prescription excessive d’antibiotiques nouvellement approuvés

De nouvelles exigences et incitations doivent être mises en œuvre pour encourager la mise en œuvre et le maintien de programmes de gestion des antimicrobiens efficaces

La gestion des antimicrobiens fait référence aux interventions coordonnées conçues pour améliorer et mesurer l’utilisation appropriée des antimicrobiens en favorisant le choix du régime médicamenteux antimicrobien optimal, la dose, la durée du traitement et la voie d’administration. Les objectifs principaux de la gestion des antimicrobiens sont d’obtenir des résultats cliniques optimaux. à l’utilisation d’antimicrobiens, pour minimiser la toxicité et d’autres effets indésirables, réduire les coûts des soins de santé pour les infections et limiter la sélection des souches résistantes aux antimicrobiens Actuellement, aucun mandat législatif ou réglementaire national n’est conçu pour optimiser l’utilisation des Compte tenu de la valeur sociétale de ces ressources précieuses décroissantes, IDSA soutient la mise en œuvre de programmes complets d’intendance antimicrobienne dans tous les milieux de soins de santé (hôpitaux, établissements de soins de longue durée, établissements de soins actifs de longue durée, centres de chirurgie ambulatoire, di La CMS devrait exiger que les établissements de santé participants élaborent et mettent en œuvre des programmes de gestion des antimicrobiens. Cela peut être réalisé soit par le développement d’une nouvelle condition de participation dans les programmes Medicare et Medicaid ou en les incorporant dans des réglementations existantes. Des incitations financées par le fédéral devraient être mises en place pour améliorer la mise en œuvre et le maintien des programmes de gestion des antimicrobiens. le fardeau financier des institutions individuelles ainsi que les paiements subséquents pour maintenir ces programmes. Ces remboursements sont nécessaires pour payer les coûts d’infrastructure nécessaires à la mise en œuvre de programmes d’intendance, p. ex., payer les salaires du personnel affecté au programme, En fin de compte, de tels paiements extra hospitaliers entraîneraient des avantages sociétaux substantiels et des économies de coûts en réduisant l’utilisation inappropriée d’antibiotiques à large spectre et en diminuant la résistance aux antimicrobiens. Un nouveau mécanisme de financement qui impose équitablement le fardeau à tous les utilisateurs. La recommandation VMoreover, les taux de prescription d’antibiotiques par jour de patient à l’hôpital, ou par visite clinique pour les patients externes, doivent être suivis et rapportés publiquement. Ces données publiquement rapportées doivent être comparées entre les institutions. , et devrait former la base d’une mesure de qualité CMS qui inciterait les hôpitaux à contrôler les prescriptions antibiotiques inappropriées

Les efforts éducatifs de CDC pour les fournisseurs et les patients doivent être étendus

Le programme Get Smart de la CCL constitue un point de départ important pour la mise en œuvre des programmes de gestion des antimicrobiens. Les outils disponibles dans le cadre du programme Get Smart ciblent les fournisseurs de soins de santé et les patients. le public et les médecins au sujet de l’utilisation inappropriée des antimicrobiens; et élargir Get Smart, améliorer les outils éducatifs du CDC et permettre une campagne de diffusion publique plus efficace

Des recherches sont nécessaires pour définir une prescription d’antibiotiques «inappropriée» et pour mieux comprendre les principaux facteurs d’une telle utilisation inappropriée

À l’exception de certaines situations étroitement définies et à haut risque, l’administration d’antibiotiques à des patients, animaux ou plantes non infectés par des bactéries constitue une utilisation inappropriée. Il existe également des usages inappropriés plus subtils mais tout aussi importants Par exemple, il est inapproprié de prescrire un médicament. avec un large spectre d’activité antibiotique, y compris l’activité contre XDR GNB chez un patient infecté par un spectre étroit de bactéries pathogènes, bien que cette utilisation soit souvent conforme aux indications approuvées par la FDA pour les médicaments. Il est également inapproprié de prescrire Une définition standardisée de l’utilisation inappropriée des antibiotiques est nécessaire pour faciliter la collecte et l’interprétation de données harmonisées par divers organismes professionnels et gouvernementauxAntibiotique prescription pour non-bactérien dans les fections peuvent résulter de la pression des patients, l’insécurité des médecins quant à savoir si une bactérie ou un virus provoque une infection ou même si une infection ou une maladie non infectieuse cause la maladie du patient, ou une inquiétude au sujet d’un litige. Il est nécessaire de mener des recherches primaires pour mieux comprendre les attentes des patients quant à la prescription d’une antibiothérapie lors d’une visite au cabinet, ainsi que les préoccupations spécifiques des médecins lors de la visite d’un médecin. ils décident d’écrire une ordonnance pour un agent antibiotique dans ce contexte. Seulement en comprenant les principaux moteurs des prescriptions antimicrobiennes inappropriées, des interventions efficaces peuvent être conçues pour prévenir de telles prescriptions. Ces recherches devraient être financées par des agences pertinentes, telles que CDC et AHRQ.

La recherche est nécessaire pour définir les composantes optimales et les objectifs des programmes de gestion des antimicrobiens dans différents milieux de soins, pour définir les résultats cliniques pertinents pour les patients et pour élaborer des paramètres nationaux afin de surveiller la réussite des programmes

L’objectif des programmes d’intendance antimicrobienne est d’optimiser le résultat de l’infection tout en minimisant la toxicité, les effets secondaires, le développement de la résistance et les coûts des soins de santé. La formation et la formation continue des cliniciens aux antimicrobiens sont très variables, non standardisées, peu fréquentes, En dehors de la formation initiale et, dans une certaine mesure, de la préparation aux examens de recertification du conseil, il y a peu ou pas de formation ou de formation obligatoire des médecins en gestion des antimicrobiens. D’autres organisations américaines et internationales élaborent et diffusent des lignes directrices sur l’utilisation appropriée des antimicrobiens pour une grande variété de syndromes d’infection en se fondant sur une synthèse de la littérature existante et du consensus d’experts. et la variation temporelle dans pat Ainsi, les médecins prescripteurs peuvent posséder une base de connaissances fragmentaire sur l’utilisation optimale des antimicrobiens. Des programmes de recherche et d’éducation sont nécessaires pour améliorer la formation des médecins et la mise en œuvre des antimicrobiens. Programmes d’intendance À ce jour, la recherche sur l’efficacité des programmes d’intendance antimicrobienne s’est concentrée sur: la capacité de ces programmes à contrôler les coûts de la pharmacie; La recherche est nécessaire pour déterminer l’impact de ces programmes sur les antimicrobiens, et en particulier les antibiotiques, les taux de résistance dans les hôpitaux de taille et de portée variables, les centres chirurgicaux ambulatoires et les établissements de soins de longue durée. Comment intégrer les meilleures pratiques d’intendance dans les pratiques communautaires, y compris dans les zones rurales et urbaines mal desserviesEn général, les plans d’intendance qui ont exigé la limitation d’une classe d’antibiotiques à une autre classe de médicaments ont réduit la résistance à la classe ciblée au prix coûtant En revanche, une étude a évalué l’expérience d’un seul centre avec un programme d’intendance mondiale dans lequel la faculté des maladies infectieuses détenait un pager heures d’approbation d’antibiotiques par jour, jours par semaine Tous les antibiotiques à large spectre requis l’approbation d’un membre du corps enseignant ID, plutôt que de restreindre une classe de médicaments et En comparant les mois d’intervention avec l’année précédente, l’hôpital a connu une diminution de% des dépenses totales en antibiotiques et une modeste diminution des taux de résistance pour plusieurs BNB, y compris P aeruginosa Des programmes d’intendance complets tels que cet exemple moyen d’obtenir une utilisation plus appropriée des antibiotiques; Des études multicentriques sont nécessaires pour démontrer la structure optimale d’un tel programme, l’impact sur les niveaux soutenus de diminution de la résistance et / ou l’impact sur la résistance aux antibiotiques dans plusieurs institutions. est nécessaire pour les CDC, NIAID, AHRQ, et / ou d’autres agences pertinentes pour soutenir de vastes évaluations multicentriques de diverses interventions d’intendance et pour développer des mesures nationales permettant de mesurer le succès de tels programmes. Recherche à évaluer: généralités stratégies d’orientation dans lesquelles les experts en maladies infectieuses mettent en œuvre des voies et / ou aident à choisir l’antibiothérapie pour les patients hospitalisés, l’utilisation d’arrêts automatiques des antibiotiques pour prévenir des traitements prolongés et / ou multiples, l’utilisation de durées de traitement plus courtes pour des infections spécifiques , l’utilisation de nouvelles stratégies de diagnostic pour réduire la nécessité d’initier une thérapie antibiotique, la désescalade De plus, des recherches sont nécessaires pour mieux définir la dotation optimale et rentable des programmes de gestion des antimicrobiens dans les établissements de soins de toutes les tailles et de tous les niveaux d’acuité dans le continuum de soins. , y compris les établissements de soins de longue durée et les établissements de soins ambulatoires Les stratégies de désescalade devraient se concentrer sur les agents conservateurs actifs contre le GNB hautement résistant ou d’autres agents pathogènes ESKAPE Cependant, même les antibiotiques souvent considérés comme «étroits» une perspective écologique Par conséquent, l’accent devrait être mis sur des stratégies visant à arrêter complètement l’antibiothérapie le plus tôt possible.

Une «taxe sur l’AIB pour l’innovation et la conservation des antibiotiques» devrait être établie pour aider à financer la mise en œuvre de programmes de gestion des antimicrobiens en plus du développement des antibiotiques

Comme pour le développement d’antibiotiques, les programmes de gestion des antimicrobiens nécessitent un mécanisme de financement stable. Comme discuté plus en détail dans la recommandation I, des frais AIC devraient être établis pour fournir ce mécanisme de financement. un fonds, supervisé par la CCL, qui serait utilisé pour: soutenir la recherche afin de déterminer les stratégies d’intendance les plus efficaces dans l’ensemble du continuum de soins; Promouvoir la mise en œuvre et le maintien de programmes de gestion des antibiotiques dans les établissements de soins de santé du pays. Le pourcentage restant des fonds recueillis grâce aux frais contribuerait à la découverte et au développement de nouveaux antibiotiques.

Des diagnostics moléculaires rapides sont nécessaires de toute urgence pour soutenir une utilisation antimicrobienne appropriée

Le développement et la disponibilité de nouveaux tests de diagnostic moléculaire sont l’une des voies les plus importantes pour améliorer la gestion des antimicrobiens et soutenir le développement des antibiotiques. Par exemple, informer les médecins en temps réel que les signes et symptômes d’un patient sont dus à un pathogène viral. Un exemple de l’impact d’un test de diagnostic moléculaire sur les prescriptions d’antibiotiques est l’utilisation de tests rapides pour démontrer la présence ou l’absence dans le pharynx du groupe. Un Streptococcus S pyogenes chez un patient symptomatique Des tests de diagnostic rapides sont nécessaires pour de nombreux autres pathogènes causant une grande variété d’autres infections bactériennes Voir la recommandation VII pour des recommandations spécifiques liées au diagnostic

La FDA devrait étudier et mettre en œuvre des mécanismes pour prévenir la prescription excessive d’antibiotiques nouvellement approuvés

Actuellement, le processus d’approbation de la FDA peut être antithétique à la gestion des antimicrobiens, car il ne tient pas compte de la possibilité d’utiliser des antibiotiques à large spectre nouvellement approuvés pour traiter les infections causées par un spectre étroit d’agents pathogènes bactériens. autorisé pour le traitement des infections cutanées et CABP, qui sont tous deux causés par un spectre étroit de bactéries pour lesquelles de nombreuses autres options antibiotiques efficaces sont disponibles Malheureusement, l’utilisation de ces antibiotiques pour traiter l’infection de la peau contribue à l’érosion de leur activité contre Les entreprises peuvent commercialiser des médicaments uniquement pour leurs indications approuvées par la FDA. Par conséquent, un des moyens de faire converger le développement de nouveaux antibiotiques et l’intendance est de changer l’orientation du développement en besoins de santé publique critiques, ce qui signifie à court terme cibler spécifiquement les médicaments. infections causées par MDR / XDR / PDR GNB Si de tels médicaments ont été Les médicaments ne pourraient pas être commercialisés pour des maladies telles que les infections cutanées et les PAC, ce qui devrait prolonger leur efficacité. Par conséquent, de nouvelles voies d’essais cliniques devraient être créées pour permettre aux entreprises de demander l’approbation pour des indications limitées, y compris par exemple Comme indiqué dans la recommandation I, les incitations économiques, y compris l’augmentation des remboursements, seront nécessaires pour permettre aux entreprises de choisir des indications étroites lorsqu’elles sont disponibles, car cela profitera à la santé publique et limitera le potentiel de commercialisation. La FDA devrait publier des documents d’orientation fournissant des pistes claires d’approbation spécifiquement pour les infections causées par le GNB résistant. Ces directives devraient inclure des études «spécifiques à un organisme», des voies de supériorité et une non-infériorité spécifique. voies de maladies co Par exemple, pneumonie nosocomiale, infections intra-abdominales L’adoption d’autres stratégies pour protéger les antibiotiques pourrait être mise en œuvre dans le cadre d’un programme de type FDA pour les antibiotiques de haute priorité qui pourrait efficacement réduire la surutilisation et l’abus des antibiotiques après l’approbation, notamment en limitant le nombre des fournisseurs autorisés à prescrire le médicament, exigeant l’enregistrement prospectif et la divulgation publique de toutes les ordonnances pour le médicament au niveau du fournisseur individuel, et exigeant la documentation de la nature de l’infection pour laquelle chaque prescription du médicament est requise. Le financement fédéral devrait être disponible étudier et développer de tels programmes de type REMS pour protéger les antibiotiques indispensables

VI Investissements importants dans la recherche axée sur les antimicrobiens

Le plan de recherche stratégique sur la résistance aux antimicrobiens prévu dans la loi STAAR devrait être élaboré et mis en œuvre en mettant particulièrement l’accent sur la résistance aux antibiotiques

Comme il n’y a pas de plan stratégique sur la recherche sur la résistance et le développement de produits, y compris les nouveaux médicaments, diagnostics, produits biologiques, vaccins et dispositifs, il reste des domaines de recherche clés. IDSA sans adresse soutient fermement la proposition de la STAAR Act que le gouvernement fédéral, dirigé par le NIAID et la CDC, élabore un plan de recherche stratégique sur la résistance aux antimicrobiens Le plan de recherche stratégique devrait aboutir à un programme de résistance antimicrobienne ciblé, bien ciblé et bien défini. besoins de recherche et relever les défis scientifiques Un tel plan clarifierait les objectifs et établirait des critères d’évaluation des progrès, en particulier dans les domaines discutés ci-dessous

La recherche scientifique fondamentale devrait être étendue à une étude plus approfondie des mécanismes de résistance aux antimicrobiens et de l’épidémiologie; Identifier les nouveaux composés de plomb; et développer des vaccins, des immunothérapies et d’autres technologies pour prévenir et traiter les infections chez les humains et les animaux

cation de nouvelles cibles microbiennes c.-à-d., protéines ou autres composants cellulaires à empoisonner Un grand nombre de cibles potentielles pour le développement d’antibiotiques sont connues L’étape limitante est l’identification de nouvelles molécules de plomb qui peuvent tuer les bactéries tout en restant relativement non toxique. Ces technologies peuvent inclure, mais sans s’y limiter, l’utilisation de la bioinformatique de pointe pour faciliter des écrans à haut débit plus précis, et des technologies de spectroscopie, d’imagerie et de liaison moléculaire de plus en plus sophistiquées pour identifier les composés de plomb qui interagir avec des cibles connuesUn autre domaine de recherche prometteur est l’expansion de l’étude des sources naturelles d’antibiotiques pour inclure les bactéries «non cultivables». La plupart des espèces bactériennes n’ayant jamais été cultivées avec succès, ces organismes représentent une source riche et inexploitée d’échafaudages antibiotiques. Il est nécessaire de disposer d’ogies pour permettre la culture de ces organismes, ce qui facilitera le criblage de ces organismes pour la production de nouveaux composés antibiotiques. On souligne également le besoin de criblages supérieurs à haut débit pour tester leur efficacité sur des modèles animaux d’infection in vivo. des sulfonamides, on sait que les agents qui ne sont pas actifs dans l’éprouvette “in vitro” peuvent avoir une efficacité antibiotique puissante in vivo L’utilisation de modèles d’invertébrés pour le criblage in vivo à haut rendement de l’efficacité des antibiotiques peut être une voie de recherche prometteuse. Les espèces étudiées dans les modèles de maladies infectieuses incluent Caenorhabditis elegans, mouches des fruits, larves de mites, etc. L’expansion de l’utilisation de tels modèles et le développement de nouveaux modèles d’invertébrés pourraient être utiles pour améliorer la rapidité du développement préclinique. comme prédicteurs de l’efficacité in vivoUne plus grande importance accordée à la science fondamentale et à l’identification des molécules de plomb IDSA encourage le NIAID et d’autres agences, par exemple le DoD, à accorder une priorité élevée au financement de la recherche axée sur la découverte d’échafaudages antibiotiques prometteurs qui peuvent être optimisés en tant que candidats. Il est important de reconnaître et de soutenir la complexité du travail requis pour faire progresser les échafaudages en molécules candidates. La découverte d’un plomb n’est que la première étape et un soutien important est nécessaire dans de nombreuses disciplines connexes, comme la chimie synthétique, la toxicologie et le développement de formulation. La découverte d’antibiotiques est une entreprise itérative et à haut risque, il est nécessaire de soutenir et de surveiller ce travail sur une longue période. L’objectif est d’identifier des séries de composés de plomb «médicamentables» qui, grâce à l’optimisation chimique, donneront des molécules candidates adapté à la progression vers les essais cliniques de phase I Ainsi, de nouveaux composés de plomb identifiés avec le financement NIAID sh Les caractéristiques des molécules, des dosages et des méthodes utilisés pour identifier les molécules et utilisées pour compléter le développement pré-clinique doivent également être suivies et comparées au taux de réussite à Ces données aideront à sélectionner des méthodes de dépistage et des outils de développement précis, facilitant ainsi le succès de l’identification des principaux vaccins, immunothérapies et technologies de prévention des infections. Expansion du financement par le NIAID des stratégies immunitaires innées et adaptatives pour prévenir et traiter les infections résistantes aux antimicrobiens Les stratégies prometteuses comprennent: la vaccination active, l’immunisation passive avec des anticorps polyclonaux ou monoclonaux et d’autres thérapies immuno-amélioratrices. Comprendre l’immunologie fondamentale des infections bactériennes et la sensibilité de l’hôte à ces infections. Les investissements dans des vaccins vétérinaires efficaces seront également bénéfiques pour la santé publique en réduisant la nécessité d’utiliser des antibiotiques en agriculture. D’autres technologies peuvent également être utilisées pour prévenir les infections. Une meilleure désinfection environnementale, afin de réduire le fardeau des agents pathogènes résistants aux antibiotiques dans les milieux de soins de santé et sur l’équipement, les vêtements et la peau des fournisseurs de soins, pourrait réduire la transmission de pathogènes résistants aux antibiotiques aux patients. Désinfecter les environnements de soins de santé, les articles personnels et la peau doivent être développés, étudiés et mis en œuvre si efficace pour prévenir les infections Enfin, le microbiome humain est complexe et offre une résistance contre la colonisation par des agents pathogènes. prévenir et co infection ntrolling

Le soutien à la traduction de composés prometteurs issus de la recherche préclinique en essais cliniques devrait être étendu

Le NIAID offre une gamme croissante de services pour soutenir la traduction de molécules prometteuses de la recherche préclinique à la recherche clinique. Outre les subventions aux petites entreprises, le NIAID a développé une infrastructure complète pour soutenir les études de toxicité pré-clinique, les bonnes pratiques de fabrication. pour le dépôt de demandes de recherche IND de nouveaux médicaments, le développement de plan d’affaires et la planification et la conduite d’essais cliniques de phase I Ces services sont disponibles pour les petites molécules antibiotiques et vaccins IDSA soutient fortement l’expansion continue et l’utilisation de ces services par des universitaires, start-up, et entreprises biotechnologiques et pharmaceutiques Le temps d’efficacité de ces services devrait être évalué afin de s’assurer que les subventions, les dépenses de développement et d’autres aspects du développement de médicaments candidats sont impactés de manière optimale

Résultats cliniques et de santé La recherche est nécessaire pour étudier les infections et les interventions pour améliorer les résultats et réduire l’exposition aux antibiotiques

a Études de l’histoire naturelle, des résultats et de l’ampleur de l’effet thérapeutique d’infections spécifiques Pour soutenir le développement d’agents antimicrobiens comme pour d’autres classes de médicaments, il est essentiel de comprendre l’histoire naturelle de leurs maladies cibles Par exemple, études de cohortes bien définies Il est essentiel de disposer d’un GNB hautement antibiorésistant pour éclairer la conception et la conduite des essais cliniques de nouveaux antibiotiques contre ces infections. Les autres informations nécessaires tirées de ces études comprennent: l’épidémiologie, notamment les patients à risque et les sites de soins de santé; En outre, les biomarqueurs, y compris les signes vitaux, les tests de laboratoire cliniques standard, et les tests moléculaires de pointe mesurant les cytokines, immunogénétique, aiguë les réactifs de phase, la protéomique générale et la métabolomique, sont n Il est également important de comprendre les résultats des infections résistantes aux antibiotiques avec un début précoce ou un retard de traitement efficace. Ces données fournissent une estimation de l’efficacité globale des antibiotiques. Pour des infections aussi résistantes, des estimations d’efficacité sont nécessaires pour justifier les marges de non-infériorité et la sélection des paramètres pour les futures études sur les nouveaux antibiotiques. – Enfin, pour les infections non mortelles, connaissance des résultats non traités, traités par placebo ou traités inefficacement Encore une fois, ces données sont importantes pour les calculs de puissance et l’établissement de marges défendables de non-infériorité pour les essais cliniques futurs. b Études comparatives d’efficacité de durées plus courtes et cessation précoce de la thérapieUn moyen clé de réduire l’utilisation inappropriée des antibiotiques est de raccourcir la durée de l’antib Les études récentes de VABP, CABP, et les infections des voies urinaires soutiennent le concept que les durées de traitement peuvent être raccourcies Puisque raccourcir la durée de la thérapie plus loin Il est donc peu probable que des fonds publics soient disponibles pour mener de telles études, ce qui réduira l’exposition du public aux agents antimicrobiens, ralentissant ainsi la propagation de la résistance aux antimicrobiens. La participation d’autres organismes subventionnaires, comme l’AHRQ et le CDC, devrait également être encouragée dans ce domaine. Un autre domaine d’étude prometteur pour réduire la durée de l’antibiothérapie est l’utilisation de biomarqueurs pour déterminer lorsque les patients ont résolu leurs infections Par exemple, lorsque les niveaux de l’ocalcitonine dans le sang revient à la normale après le traitement, les patients ont été retirés du traitement précocement et sans danger pour les infections respiratoires De même, suite aux scores d’infection pulmonaire clinique, le CPIS a été utilisé pour arrêter la pneumonie nosocomiale. de ceux-ci et d’autres outils pour soutenir des durées plus courtes de thérapie efficace pour les infections est nécessaire

La recherche est nécessaire pour optimiser PK / PD de la thérapie antimicrobienne

La dose d’un médicament utilisé dans son étude pivot d’efficacité doit être la dose optimale la plus susceptible d’être efficace tout en minimisant le risque de toxicité. L’IDSA soutient fortement le financement continu par la FDA, le NIAID ou d’autres agences pertinentes des études des paramètres PK / PD prévoir la dose optimale de médicament La recherche nécessaire comprend: continuer d’affiner et de définir la capacité et les limites de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique afin de prédire l’efficacité et la posologie; la définition des paramètres optimaux de destruction des médicaments candidats et donc le dosage; et la capacité de différentes stratégies de dosage à empêcher l’émergence de la résistance. De telles études devraient être menées dans les deux modèles pré-cliniques, et, de manière critique, dans les essais cliniques

Un réseau d’essais cliniques est nécessaire pour soutenir les études sur les thérapies antimicrobiennes et la résistance aux antimicrobiens, en s’appuyant sur le succès du réseau d’essais cliniques sur le VIH / sida existant

Au moment de la rédaction du présent document, il semble que les foyers centraux du nouveau réseau seront les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques et les infections émergentes. Compte tenu des besoins médicaux actuels, urgents et non satisfaits, l’IDSA appuie fortement ces objectifs. Il existe un besoin critique d’infrastructure de réseau d’essais cliniques financée par le gouvernement fédéral pour: étudier les marqueurs de substitution pour les critères principaux d’efficacité des antibiotiques, les essais pivots de nouveaux médicaments antimicrobiens, Les études comparatives, la validation des diagnostics moléculaires, les études de gestion des antimicrobiens et peut-être l’évaluation de l’équivalence clinique des médicaments génériques. Par exemple, diverses interventions possibles ont été suggérées pour améliorer les résultats des infections invasives à SARM, par exemple, la vancomycine à dose plus élevée. -dose de la daptomycine, utilisation d’antibiotiques adjuvants en dépit de la prévalence croissante des infections causées par XDR GNB, il existe un manque presque complet d’essais randomisés d’agents thérapeutiques possibles pour ces infections, par exemple, colistine, tigécycline, fosfomycine.En outre, les normes réglementaires pour la conduite d’études pivots de nouveaux antibiotiques augmentent clairement [ Par exemple, de futures études sur de nouveaux antibiotiques devront recruter des patients avant l’administration de tout ou presque aucun antibiotique non étudié. La plupart des infections à MDR surviennent chez des patients hospitalisés avec beaucoup d’antécédents et de traitements, y compris des antibiotiques. Il sera impossible de mener de telles études sans des sites d’étude de base hautement qualifiés capables d’effectuer le plus haut niveau d’essais cliniques. De même, la qualité requise des échantillons microbiens pour soutenir un diagnostic étiologique sera plus élevée dans les études ultérieures. procédures médicalement sophistiquées, telles que le lavage broncho-alvéolaire peut être nécessaire pour Un diagnostic microbien sera requis chez la plupart ou la totalité des patients évaluables dans les futurs essais cliniques, ce qui imposera un fardeau énorme aux chercheurs d’utiliser des tests diagnostiques moléculaires sophistiqués pour tenter d’obtenir une fréquence plus élevée de confirmation microbienne de l’infection. Ces méthodes diagnostiques peuvent être particulièrement difficiles dans les populations vulnérables telles que les nouveau-nés prématurés gravement malades où le risque de procédures invasives pour établir un diagnostic microbiologique pour une étude de recherche peut ne pas être éthiquement justifiable. Les études nécessiteront des investigateurs cliniques et des coordinateurs d’études hautement qualifiés et hautement qualifiés, et des ressources appropriées. Un réseau établi de sites d’essais cliniques améliorerait la qualité des données d’étude, permettrait une inscription plus rapide des patients et entraînerait une proportion significativement plus élevée de patients. Le besoin et les raisons d’un tel réseau d’essais cliniques ont déjà été soulignés Il est essentiel qu’une approche trop bureaucratique ne bloque pas l’innovation ou n’étudie pas le comportement au sein du réseau. Le réseau doit être flexible et agile, capable de répondre rapidement aux nouvelles infections ou aux infections ré-émergentes lorsqu’elles surviennent. De plus, il doit équilibrer les besoins en maladies infectieuses non satisfaits des enfants et des adultes. être institué pour appuyer la sélection, le développement, la mise en œuvre et la conduite du protocole. Il est prévu que le réseau proposé ferait partie de l’ARSRN, tel que spécifié par la loi STAAR

Le financement pour soutenir le développement de carrière et la rétention du corps professoral est nécessaire pour renverser la «fuite des cerveaux» qui continue de se produire dans la recherche sur les antibiotiques et la microbiologie dans les milieux universitaire et industriel

Au cours des dernières décennies, la recherche sur les antibiotiques et la microbiologie a subi une érosion constante et une perte de talents dans les universités et l’industrie. Il est essentiel que le gouvernement fédéral fournisse des fonds pour soutenir le développement de jeunes chercheurs afin de revigorer le domaine. L’extension du financement de la recherche fondamentale, clinique et épidémiologique permettra aux chercheurs de construire des carrières dans la recherche sur les antibiotiques, essentielle pour relancer les bases de la découverte d’antibiotiques et de la prévention de la résistance. dans ce domaine Le renforcement des efforts de recrutement, de formation et de rétention des jeunes enquêteurs ne fait pas encore partie de la loi STAAR ou de la loi GAIN. Le Congrès devrait considérer cela comme un élément essentiel de la législation sur la résistance aux antimicrobiens.

Le financement annuel du NIAID devrait être augmenté de millions de dollars par appropriation directe pour appuyer l’expansion de son portefeuille de recherche sur la résistance aux antibiotiques et le développement

L’IDSA réclame une augmentation annuelle de $ millions des crédits du Congrès pour soutenir l’expansion du budget du NIAID dans le domaine de la résistance aux antibiotiques et de la recherche sur les antibiotiques. Comme discuté précédemment, le NIAID est conscient de la nécessité de recherches supplémentaires sur l’antimicrobien. antibiotiques, problème de résistance Cependant, le budget globalement plat des NIH et du NIAID limite la capacité de l’Institut à augmenter suffisamment le financement pour de nouvelles recherches critiques sur la résistance aux antibiotiques et le développement, tel qu’expliqué ci-dessus

VII Investissement accru dans le diagnostic rapide R & D et intégration dans la pratique clinique

De nouveaux diagnostics moléculaires sont nécessaires pour améliorer les soins cliniques et la santé publique

Dans un document d’orientation sur le diagnostic moléculaire des infections des voies respiratoires, IDSA a appelé au développement et à l’utilisation clinique de nouveaux tests de diagnostic moléculaire pour améliorer la rapidité, la sensibilité et la spécificité du diagnostic microbien des infections. couvrir toute la gamme des sites d’infection humaine et les approches potentiellement différentes en fonction de l’état du patient, p. ex. greffe d’organe ou de moelle osseuse, infection par le VIH, chimiothérapie anticancéreuse et nouveau-nés prématurés. Idéalement, les tests devraient être: peu coûteux, rapides, proches des soins, sensibles et spécifiques. De plus, l’utilisation de ces tests devrait idéalement améliorer les résultats des soins de santé, réduire les coûts globaux des soins de santé, servir les intérêts de la population, réduire les antibiotiques résistance en appuyant les efforts de gestion des antimicrobiens et / ou en soutenant le développement de nouveaux antibiotiques en facilitant l’inscription des essais cliniques

Des incitatifs économiques et de recherche soutenus par le gouvernement fédéral sont nécessaires pour soutenir la recherche et le développement de nouveaux tests de diagnostic moléculaire et pour encourager fortement leur intégration dans la pratique clinique

Pour optimiser l’utilisation de nouveaux tests de diagnostic moléculaire, il est important que les tests soient capables de détecter les bactéries pathogènes, en plus des virus. Des tests doivent être établis pour permettre aux tests d’identifier les agents pathogènes bactériens. échantillons, en plus des cultures pures Les dispositifs devraient faciliter la détection d’un petit nombre d’organismes, plutôt que le plus grand nombre disponible en culture pure. Des normes quantitatives sont nécessaires pour aider à distinguer les organismes colonisateurs des pathogènes invasifs, particulièrement dans les échantillons respiratoires. validée en grand nombre d’échantillons pour déterminer les seuils quantitatifs appropriés. Comme indiqué plus en détail dans le document d’orientation de l’IDSA sur les tests de diagnostic rapide des infections respiratoires, la validation clinique ne devrait pas inclure l’utilisation du test pour déterminer si la maladie est présente ou non. l’organisme est Les cliniciens et les investigateurs cliniques doivent déterminer si la maladie est présente en intégrant les résultats des tests de diagnostic avec toutes les autres informations cliniques. A soutient fortement l’utilisation de nouveaux tests de diagnostic moléculaire pour enrichir la population microbiologiquement confirmée et évaluable dans les études pivotales sur les antibiotiques. Les études sur les tests de diagnostic moléculaire devraient se concentrer sur leur capacité à faciliter la prévention de la prescription d’antibiotiques pour des maladies qui peuvent être virales ou non infectieuses en étiologie, afin de cibler l’antibiothérapie initiale. l’agent pathogène bactérien approprié chez les patients hospitalisés, et pour désamorcer ou arrêter l’antibiothérapie chez les patients chez lesquels il a été initié empiriquementLes dirigeants du Congrès considèrent les incitations potentielles pour stimuler le développement d’antibiotiques et assurer l’utilisation appropriée de ces médicaments précieux, il est essentiel que les incitations s Le développement et l’utilisation de nouveaux tests diagnostiques connexes peuvent également être adoptés. Ces incitations peuvent inclure: définir des améliorations au processus de détermination des taux de paiement pour les tests de diagnostic éligibles et développer un système d’attribution de codes HCPCS du système de santé un code permanent est établi; encourager le développement de diagnostics compagnons en prolongeant la période d’exclusivité des données pour un antibiotique pour lequel le fabricant a développé un test diagnostique compagnon et / ou en créant une période d’exclusivité commerciale pour les dispositifs médicaux éligibles, si le fabricant d’un tel dispositif co-développe test de diagnostic compagnon avec un antibiotique; exiger que la FDA effectue un examen accéléré pour les appareils admissibles; et rembourser les diagnostics pertinents en fonction de leur valeur pour la société, voir la recommandation I

Un dépôt d’échantillons cliniques bien caractérisé devrait être établi par les agences fédérales pour accélérer la validation des tests de diagnostic moléculaire

En principe, l’étude de validation clinique la plus simple pour un test de diagnostic moléculaire consisterait à comparer le test à la «norme de vérité», en utilisant des échantillons cliniques caractérisés prospectivement stockés dans un dépôt. La capacité d’accéder aux échantillons sans mener d’essais cliniques rendrait la validation beaucoup moins coûteuse et plus rapide Des échantillons cliniques bien caractérisés pourraient être obtenus, par exemple, d’essais cliniques de médicaments de phase II ou III. Les échantillons devraient être collectés de manière prospective avec un protocole définissant les critères d’inclusion et d’exclusion, En plus des résultats des tests de diagnostic de référence, les promoteurs devront probablement effectuer des études de transition pour montrer que les échantillons frais et les échantillons congelés se comportent de la même façon avec leur essai. Un dépôt représenterait une avancée significative par rapport au courant. prélèvement d’échantillons effectué par une société pharmaceutique pour d homologation de tapis ou de dispositifs, dans laquelle chaque entreprise détient exclusivement tous les échantillons recueillis, et aucune validation croisée d’échantillons pour différents agents traitant ou diagnostiquant une seule indication clinique, p. ex. pneumonie possible. Une option raisonnable consisterait à augmenter le financement du NIAID un tel référentiel clinique au CDRH de la FDA, similaire au référentiel clinique de cancer que soutient le National Cancer Institute. En outre, la création de l’ARSRN dans le cadre de la STAAR Act permettrait la collecte de spécimens en dehors des essais cliniques en collaboration avec une microbiologie clinique hautement compétente. laboratoires

VIII Éliminer l’utilisation non-judicieuse d’antibiotiques dans les animaux, les plantes et les milieux marins

Des mesures devraient être adoptées et d’autres mesures adoptées pour mettre fin à l’utilisation d’antibiotiques à des fins de promotion de la croissance, d’efficacité alimentaire et de prévention des maladies courantes dans l’agriculture animale et faire en sorte que ces médicaments précieux soient utilisés judicieusement dans tous les contextes

L’IDSA soutient fortement la promulgation de PAMTA et l’adoption de mesures comparables, y compris les règlements de la FDA pour interdire l’utilisation d’antibiotiques pour la promotion de la croissance, l’efficacité alimentaire et la prévention des maladies en agriculture animale. surveillance de tous les antibiotiques administrés aux animaux L’utilisation d’antibiotiques en agriculture, semblable à la médecine humaine, devrait être effectuée sous la supervision d’un vétérinaire, dans le cadre d’une relation vétérinaire-client-patient valide. En outre, la FDA / CVM devrait: l’administration d’antibiotiques aux animaux qui permettront l’utilisation d’antibiotiques à court terme pour les animaux qui ont un besoin thérapeutique immédiat ou un besoin prophylactique immédiat en raison d’une éclosion infectieuse chez les animaux environnants où cet animal a été exposé ou est fortement exposé à la maladie; voir la recommandation IV Comme indiqué dans la recommandation IV, la quantité et le type d’antibiotiques utilisés dans les aliments pour animaux devraient être suivis et rendus publics tous les ans. En outre, une analyse continue des risques est nécessaire pour mieux comprendre l’impact des utilisations restantes des antibiotiques en agriculture animale sur la santé humaine et animale voir la recommandation VIII

Le guide d’orientation de la FDA / MCV «Évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments vétérinaires antimicrobiens en ce qui concerne leurs effets microbiologiques sur les bactéries préoccupantes pour la santé humaine» devrait être révisé pour réévaluer le classement actuel des médicaments en fonction de leur importance en médecine humaine

L’IDSA demande une réévaluation du guide FDA / CVM existant , qui est le cadre par lequel l’agence approuve les nouveaux produits antibiotiques destinés aux animaux. La FDA doit réévaluer le classement actuel des médicaments en fonction de leur importance pour la médecine humaine. devrait reconsidérer les critères utilisés pour catégoriser les antibiotiques comme «extrêmement importants» et «très importants» pour la santé humaine. La portée des critères d’orientation devrait être élargie au-delà des pathogènes entériques. L’accent mis actuellement sur les pathogènes entériques ne tient pas compte des risques pour la santé humaine. transfert horizontal de gènes ou propagation clonale de souches résistantes de bactéries, y compris des espèces telles que Enterococcus et E coli, qui font partie intégrante des bactéries vivant dans les intestins des animaux destinés à l’alimentation, mais causent des infections à l’extérieur des intestins chez les humains

La FDA doit compléter et publier les évaluations des risques des antibiotiques d’importance pour la médecine humaine qui sont approuvés à des fins non thérapeutiques chez les animaux producteurs d’aliments, examinant leur rôle dans la sélection et la dissémination d’agents pathogènes d’origine alimentaire résistants aux antibiotiques

La FDA doit compléter, mettre à jour et publier les évaluations des risques des antibiotiques importants pour la médecine humaine, actuellement approuvés à des fins non thérapeutiques chez les animaux producteurs d’aliments. Ces examens sont nécessaires pour déterminer le rôle d’une telle utilisation dans la sélection et la dissémination. des agents pathogènes d’origine alimentaire résistants aux antibiotiques Depuis la FDA / CVM a exigé que les examens de sécurité pré-approbation pour tous les nouveaux médicaments vétérinaires antibiotiques comprennent une évaluation de la probabilité que l’utilisation de médicaments proposée chez les animaux conduira à des infections résistantes chez les humains. tous les antibiotiques utilisés pour la promotion de la croissance et d’autres fins non thérapeutiques dans la production animale ont été approuvés auparavant par la FDA, la plupart n’ont pas été soumis à des examens de résistance aux antibiotiques ou ont été soumis à des examens incompatibles avec les normes actuelles. normes de sécurité, il est important que les examens de sécurité après la mise en marché soient effectués des antibiotiques importants pour la médecine humaine qui sont également utilisés à des fins non thérapeutiques de routine en agriculture animale. Cela inclurait les pénicillines, les tétracyclines, les macrolides, les lincosamides, les streptogramines, les aminoglycosides et les sulfamides. Ces examens coûtent cher: Permettre à la FDA d’effectuer ce travail importantLes antibiotiques sont couramment utilisés en dehors des humains et des animaux en aquaculture, en horticulture et même en peinture marine pour limiter la croissance des bernaches. L’utilisation des antibiotiques en aquaculture est essentiellement non réglementée et peut entraîner une contamination environnementale importante. L’utilisation d’antibiotiques tels que la tétracycline, la streptomycine et la gentamicine, utilisés sur les plantes et les fruits pour prévenir le feu bactérien, peut être justifiée dans certaines circonstances, mais la surveillance de l’utilisation et le développement de la résistance chez les agents pathogènes bactériens cibles devraient être justifiés. établi Il est raisonnable et pru réduire ou interdire l’utilisation non humaine de tout antimicrobien ayant une application actuelle ou potentielle pour le traitement des infections chez les humains

CONCLUSIONS

Nous sommes confrontés à une crise sanitaire mondiale qui entraîne déjà des morts et des mutilations de patients et qui le feront de plus en plus dans les décennies à venir, à moins que des mesures urgentes ne soient prises. Le moment est venu de débattre du problème. Ce document de politique est sponsorisé par IDSA et est dédié à John G Bartlett, MD, FIDSA pour son engagement infatigable dans le travail de la Société et dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens. Ce document politique découle des efforts continus des experts membres de l’IDSA. Groupe de travail sur la résistance aux antimicrobiens, Groupe de travail sur la recherche sur la résistance et Groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens Les recommandations de recherche du document découlent notamment des discussions et des présentations des planificateurs et des participants d’un atelier public qui a eu lieu en juillet-juillet. parrainé par la FDA, le NIAID et l’IDSA Le comité exécutif de l’atelier comprenait le co-président du Dr Edward Cox FDA, M ichael Kurilla Coprésident du NIAID, Martin Blaser Coprésident de l’IDSA, Dennis Dixon NIAID, David Gilbert IDSA et Louis Rice IDSA Le comité du programme de l’atelier comprenait également: pour l’IDSA, John G Bartlett, Henry F Chambers, Neil O Fishman, Anthony Harris, John H Powers, III, L Barth Reller, Lisa Saiman, et Brad Spellberg également rapporteur; pour les CDC, les Drs Lesley McGee, Arjun Srinivasan et Cynthia G Whitney; pour la FDA, les Drs John Farley, Steven Gitterman, Sally Hojvat, Joseph Toerner et Katherine Laessig; pour le NIAID, les Drs Rose Aurigemma, Maureen Beanan et Jane Knisely; et les représentants de l’industrie pharmaceutique et diagnostique, y compris les Drs Barry I Eisenstein, Steve Gilman, Steven J. Projan, John H Rex, Joyce Sutcliffe, Fred C. Tenover et le Conseil d’administration de Barbara ZimmerIDSA, tiennent à remercier chacune des personnes mentionnées ci-dessus. Les auteurs du journal soulignent leur engagement indéfectible à trouver des solutions aux problèmes de résistance aux antibiotiques et aux antibiotiques. En particulier, le Conseil d’administration tient à remercier Brad Spellberg et Robert Guidos pour leurs efforts dans le développement de ce document politique. Rice et George Talbot pour leur examen attentif du manuscrit Conflits d’intérêts potentiels que BS a consultés pour Pfizer, Basilea, la compagnie pharmaceutique, Achaogen, Novartis, Cerexa, Trius, Nektar, Theravance, Meiji, Eisai, Anacor et GlaxoSmithKline. financement par le NIH, le soutien aux essais cliniques de Novartis, Astellas, Gilead et Cubist, et détient une participation NovaDigm Therapeutics IncM B est sur les conseils consultatifs scientifiques pour Avidbiotics, Danon, Procter & amp; Gamble, Adamas, Puretech, et bénéficie du soutien de recherche du NIH, de Dow Chemical, de L’Oréal, de la Fondation Gates et du programme d’écologie microbienne humaine Diane Belfer. Il est membre du Conseil consultatif pour la recherche clinique du NIHR. Consultations pour les comités de sélection de Basilea, Cerexa, Cubist, Durata, Merck, Methylgene, J & J, Nabriva, Optimer, Rib-X, Targanta / TMC, Theravance et Wyeth / Pfizer au cours des derniers mois. l’Université de Californie, a des contrats de consultation avec Johnson & amp; Johnson, Trius, Bayer, Nabriva, Pfizer et Cerexa / Forest, et des contrats pour des essais cliniques avec Johnson & amp; Johnson, Cubist, et TriusB IE est un employé à temps plein de Cubist et détient également des actions dans Eli LillyD Gerding détient des brevets pour le traitement et la prévention des infections à Clostridium difficile qui sont concédées sous licence à ViroPharma, est consultant pour ViroPharma, Optimer, Cubist, Merck , Pfizer, Hospira, Medicines Co, Astellas et Actelion, et a reçu des subventions de recherche de GOJO, Merck, Optimer, Sanofi-Pasteur, Eurofins Medinet et ViroPharmaR L a reçu une subvention par l’intermédiaire des États-Unis CDCL BR n’a aucun conflit à divulguer. Employé et actionnaire d’AstraZeneca PharmaceuticalsD S a reçu une subvention de la part des Etats-Unis. CDCE S est employé par Hospital Corporation of America. HCA, Inc, est membre du bureau des conférenciers pour Cubicin, Ethicon et Sage et a reçu des subventions de l’AHRQ et du CDCF. un employé et un actionnaire de Cepheid, une société de diagnostic moléculaire, et a reçu des honoraires de l’Association des laboratoires de santé publique et du Washington Infectious Diseases Soc ietyD Gilbert a été consultant pour Achaogen, Pfizer, Merck et Advanced Life Sciences. Les rédacteurs du document possédaient une vaste expertise professionnelle dans le domaine des maladies infectieuses. Les représentants de l’industrie pharmaceutique et diagnostique, les Drs Eisenstein, Rex et Tenover, sont membres d’IDSA. Les recommandations finales de politique adoptées par le conseil d’administration de l’IDSA ne représentent pas nécessairement les opinions des rédacteurs ou des organisations pour lesquelles ils travaillent.

Annexe A: GLOSSAIRE DES ABRÉVIATIONS Alphabétique

ABC = Surveillance bactérienne active de base AHRQ = Agence pour la recherche et la qualité des soins de santé AIC = Innovation antibiotique et frais de conservation ARO = Bureau de la résistance aux antimicrobiens ARSRN = Réseau de recherche et de surveillance de la résistance antimicrobienne ASPR = Secrétaire adjoint pour la préparation et l’intervention BARDA = Avancées biomédicales Recherche et développement CDAA = Centre de contrôle et de prévention des maladies CDR = Centre d’évaluation des médicaments et de recherche CDRH = Centre des dispositifs et de la santé radiologique CLSI = Institut des normes cliniques et de laboratoire CMS = Centres de services Medicare et Medicaid CPIS = clinique score d’infection pulmonaire CRADA = Coopération Recherche et Développement DHHS = Ministère de la Santé et des Services Humains EARS-Net = Réseau Européen de Surveillance de la Résistance aux Antimicrobiens ESAC = Surveillance Européenne de la Consommation Antimicrobienne ESBL = bêta-lactamase à spectre étendu ESKAPE = E ECID = Centre européen de prévention et de contrôle des maladies UE = Union européenne FDA = Food and Drug Administration Loi GAIN = Générer des incitations antibiotiques maintenant GMP = Bonnes pratiques de fabrication GNB = Bactériophages Bactérienne à bacilles Gram négatif HABP = pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier HAI = infection nosocomiale IDSA = Société américaine des maladies infectieuses IND = nouveau médicament expérimental MRSA = Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline NARMS = Système national de surveillance de la résistance aux antimicrobiens NHSN = National Health Safety Network NIAID = Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses NIH = National Institutes of Health NPV = valeur actuelle nette PAMTA = Preservation des antibiotiques pour le traitement médical Act PDR = pharmacorésistante PHAAB = Santé publique Antimicrobial Advisory Board PHEMCE = Urgence médicale de santé publique Countermeasure Enterprise PK / PD = pharmacocinétique / pharmacodynamique PPP = partenariat public-privé R & D = recherche et développement REMS = stratégies d’évaluation et d’atténuation des risques STAAR Act = stratégies pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens USDA = US Department of Agriculture VABP = pneumonie bactérienne associée au ventilateur XDR = extrêmement médicamenteuse ARI = Agence de Recherche et de Qualité des Soins de Santé ARIQ = Agence de Recherche et de Qualité des Soins de Santé ARO = Bureau de la Résistance aux Antibiorésiques ARSRN = Réseau de Recherche et de Surveillance des Résistances Antimicrobiennes ASPR = Secrétaire Adjoint pour la Préparation et la Réponse BARDA = Avancées Biomédicales Autorité de développement CABP = pneumonie bactérienne acquise par la communauté CDC = Centre de Contrôle et de Prévention des Maladies CDER = Centre d’Evaluation et de Recherche de Médicaments CDRH = Centre des Dispositifs et Santé Radiologique CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute CMS = Centres Medicare et Medica ID Services CPIS = score clinique d’infection pulmonaire CRADA = Coopération Recherche et Développement DHHS = Ministère de la Santé et des Services Humains EARS-Net = Réseau Européen de Surveillance de la Résistance aux Antimicrobiens ESAC = Surveillance Européenne de la Consommation Antimicrobienne ESBL = bêta-lactamase à spectre étendu ESKAPE = Enterococcus, Staphylococcus, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas et ESBL Enterobacter et E coli ECDC = Centre européen de prévention et de contrôle des maladies UE = Union européenne FDA = Food and Drug Administration Loi GAIN = Générer des incitations antibiotiques maintenant GMP = Bonnes pratiques de fabrication GNB = Gram- bactérie bacillaire négative HABP = pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier HAI = infection nosocomiale IDSA = Société des maladies infectieuses d’Amérique IND = nouveau médicament expérimental SARM = Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline NARMS = Système national de surveillance de la résistance aux antimicrobiens NHSN = National Health Safety Network NI AID = Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIH = National Institutes of Health NPV = valeur actuelle nette PAMTA = Conservation des antibiotiques pour le traitement médical Act PDR = pan-drogue résistant PHAAB = Conseil consultatif antimicrobien de santé publique PHEMCE = Urgence médicale de contre-mesures de santé publique PK / PD = pharmacocinétique / pharmacodynamique PPP = partenariat public-privé R & D = recherche et développement REMS = stratégies d’évaluation et d’atténuation des risques STAAR Act = stratégies pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens USDA = US Department of Agriculture VABP = pneumonie bactérienne associée au ventilateur XDR = extrêmement résistant aux médicaments View Large

Annexe B: DÉCLARATIONS PERTINENTES DU COMITÉ DES CRÉDITS SÉNATORIAL DES ÉTATS-UNIS

Le Comité des Appropriations du Sénat des Etats-Unis a déclaré au Troisième Congrès:

Résistance aux antimicrobiens – Le Comité exhorte l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses à consacrer des ressources supplémentaires au développement de nouveaux médicaments antibactériens. Parmi les bactéries prioritaires figurent Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et des bactéries coli et les espèces Enterobacter, qui causent la majorité des infections associées aux soins de santé Des tests diagnostiques rapides qui soutiennent les essais cliniques antibactériens et l’utilisation appropriée des antibiotiques sont également nécessaires … La résistance antibactérienne et la diminution du pipeline antibactérien sont des problèmes complexes l’impact de la résistance antibactérienne sur les patients et le public et encourager le développement de produits pour lutter contre les infections antibactériennes résistantes. Le Comité encourage le Sous-Secrétaire à la préparation et à la riposte et l’Institut national d’allergie et d’inf maladies infectieuses afin de créer une approche transparente pour la recherche et le développement de nouveaux médicaments antibactériens, en particulier ceux conçus pour combattre les infections à Gram négatif, ce qui facilitera la transition entre la recherche fondamentale et le développement et l’achat de produits “

En ce qui concerne le financement de la FDA, le sous-comité des crédits agricoles du Sénat des États-Unis a déclaré:

«Résistance aux antimicrobiens – La résistance aux antimicrobiens et l’échec des thérapies antimicrobiennes chez les humains qui en résultent constituent un problème de santé publique croissant. Développement antibiothérapie – Le Comité demeure préoccupé par les questions scientifiques non résolues concernant le développement clinique dans le domaine des médicaments antibactériens. Le Comité a demandé à la FDA de publier un guide d’essais cliniques pour plusieurs indications sérieuses. Le Comité charge la FDA de rendre compte au Comité, d’ici le mois de décembre, de ses progrès, y compris du statut de la FDA. Le Comité a également encouragé la FDA à identifier les moyens de promouvoir le développement et / ou l’utilisation appropriée des antibactériens prioritaires. médicaments pour les humains pour lesquels les incitations commerciales actuelles sont inadeq En collaborant avec d’autres entités gouvernementales et parties intéressées pour entamer ce travail, le Comité demande à la FDA de traiter de ces questions dans son rapport de décembre.

Annexe C: APERÇU DES ESSAIS DE SUPERIORITÉ ET DE NON-INFÉRIORITÉ DES ANTIBIOTIQUES

I Contexte

Deux grandes catégories d’essais cliniques sont utilisées pour déterminer si un nouveau médicament doit être approuvé par la FDA: essais de supériorité et essais de non-infériorité [,,] Il existe des complexités pour l’exécution et l’interprétation des deux types d’études, en particulier pour les antibiotiques. le traitement des infections graves ou potentiellement mortelles

II Essais de supériorité d’antibiotiques

Il existe deux grandes catégories d’essais cliniques de supériorité Dans une forme, le médicament expérimental est comparé à un placebo “essai contrôlé par placebo” Dans la deuxième forme, le médicament expérimental est comparé à un autre médicament “essai contrôlé par actif” Un troisième Les essais contrôlés historiquement peuvent comparer le médicament expérimental à des soins médicaux de base ou à un contrôle actif, et ne sont acceptables que pour les essais d’homologation, c’est-à-dire pour appuyer l’approbation de médicaments dans des conditions très strictes. discuté brièvement avec des essais contrôlés par actif ci-dessous

Essais de supériorité contrôlés par placebo d’antibiotiques

Les essais de supériorité contrôlés par placebo sont éthiques à mener si: il n’y a pas de traitement disponible connu pour être efficace pour la maladie étudiée, c.-à-d., Il y a un «équilibre» quant au bénéfice de toute thérapie disponible; ou si la maladie étudiée ne risque pas de nuire au patient avant qu’une thérapie de sauvetage efficace puisse être fournie si la maladie du patient progresse pendant le traitement par placebo L’efficacité claire et substantielle des antibiotiques pour les infections bactériennes graves et potentiellement mortelles, en termes de vies sauvées et de prévention de la morbidité, exclut la réalisation d’essais contrôlés par placebo pour ces infections Tableau et [-,,,,] Par ailleurs, la rapidité de progression des infections bactériennes typiques exclut l’utilisation d’une Un exemple de contexte dans lequel des études contrôlées par placebo peuvent être éthiques pour conduire des antibiotiques est une infection des voies urinaires non compliquée. Cependant, l’efficacité établie de l’antibiothérapie pour de telles infections rend l’inscription des patients dans de telles études très difficile. difficile d’un point de vue pratique, même si elle est acceptable d’un point de vue éthique. infections bactériennes graves et mortelles, les essais contrôlés contre placebo ne peuvent être menés

B Essais de supériorité à contrôle actif des antibiotiques

Un antibiotique expérimental capable de tuer les bactéries résistantes à un antibiotique de comparaison devrait avoir une efficacité supérieure à celle de l’antibiotique de comparaison lors du traitement de patients infectés par ces bactéries résistantes. Cependant, lors d’un essai clinique contrôlé, les antibiotiques comparateurs doivent être choisis de manière à ne pas patients d’un traitement efficace disponible Par conséquent, les essais de supériorité contrôlés actifs des antibiotiques ne sont éthiques à mener que si: le témoin, l’antibiotique comparateur est actif contre la plupart ou la totalité des souches bactériennes susceptibles d’être rencontrées dans l’étude; OU tous les antibiotiques disponibles qui pourraient être utilisés comme comparateurs pour l’étude sont insuffisamment actifs contre les souches susceptibles d’être rencontrées, de sorte qu’un traitement efficace n’est pas refusé aux patients; OU une thérapie de sauvetage efficace peut être instituée assez rapidement pour empêcher une maladie grave en reconnaissant que la souche causant l’infection est résistante au médicament de comparaison, par exemple, les infections urinaires sans complication. La capacité de sensibilité des antibiotiques pour tuer les bactéries des bactéries pathogènes est presque jamais connus au moment où un patient infecté est inscrit à un essai clinique évaluant le traitement antibiotique initial. Par conséquent, les médicaments de comparaison choisis pour l’étude dans les essais cliniques d’antibiotiques sont choisis parce qu’ils devraient être efficaces contre toutes ou presque toutes les souches susceptibles d’être rencontrées. Pendant la conduite de l’étude Comme l’antibiothérapie est généralement très efficace pour traiter les infections causées par des bactéries sensibles, il est peu probable qu’un antibiotique expérimental puisse être supérieur à un antibiotique comparateur commercialisé lorsque les bactéries responsables des infections étudiées sont sensibles aux deux antibiotiques. circonstances, s Les études menées par l’OMS posent un risque inacceptable pour le promoteur de l’étude de ne pas montrer que l’antibiotique expérimental est supérieur à l’antibiotique de comparaison, même si l’antibiotique expérimental est très efficace. l’étude d’un antibiotique expérimental ayant une efficacité contre les bactéries PDR étant donné qu’il n’existe aucun antibiotique efficace pour traiter les bactéries PDR, l’antibiotique expérimental aurait une chance raisonnable de montrer sa supériorité si il était actif contre les bactéries cibles L’efficacité possible de l’antibiotique expérimental pour traiter les infections causées par les agents pathogènes PDR soulève des questions sur l’éthique de la randomisation des patients dans une étude pivotale sur la possibilité de traitement avec un schéma comparateur standard inefficace. éthique dans cette situation parce que: le profil de sécurité du médicament expérimental n’est pas établi, alors que le profil de sécurité du schéma comparateur est établi; l’efficacité du régime expérimental est possible, mais pas encore définitivement établie. Il devrait également être possible d’étudier les infections causées par les bactéries PDR dans des essais historiquement contrôlés, de sorte que tous les patients sous investigation active reçoivent un traitement expérimental, avec des résultats objectifs comparé à ceux obtenus dans les contrôles historiques traités avec un traitement standard conforme aux normes réglementaires Il existe de nombreux obstacles pratiques à la conduite d’essais de supériorité des antibiotiques, soulignant l’appel de l’IDSA à la FDA pour établir des directives sur la conduite de ces études. conception appropriée

III Essais cliniques de non-infériorité d’antibiotiques

Puisque les études de supériorité ne peuvent être menées pour les infections les plus graves, la seule voie possible d’homologation de nombreux nouveaux antibiotiques est la réalisation d’un essai clinique de «non infériorité» visant à déterminer si l’efficacité de l’antibiotique expérimental est similaire à celle d’un médicament standard. déjà sur le marché Depuis quelques années, la FDA reconsidère les normes qu’elle utilise pour juger les essais cliniques de non-infériorité. Cette réévaluation des normes réglementaires pour les essais de non-infériorité résulte à la fois d’une meilleure compréhension des complexités statistiques étayer l’interprétation des résultats des essais de non-infériorité [,, -], ainsi qu’un examen public intense à la suite d’échecs médicamenteux hautement médiatisés, comme celui de la télithromycine [,,], pour lesquels des questions de sécurité et la pertinence du comportement du procès de non-infériorité a été soulevéeLe dilemme statistique fondamental concernant l’interprétation des résultats des essais de non-infériorité concerne le fait que les médicaments expérimentaux ne sont pas directement comparés au placebo / aucune thérapie dans une étude de non-infériorité Par conséquent, si le médicament expérimental est «non inférieur» au médicament de comparaison, il existe deux statistiques possibles. interprétations: les deux médicaments sont supérieurs au placebo pour la maladie à l’étude, et le médicament expérimental devrait être approuvé par l’organisme de réglementation; OU aucun médicament n’est supérieur au placebo pour la maladie étudiée, et la raison pour laquelle les médicaments semblent avoir une efficacité similaire est qu’un effet placebo similaire est observé dans les deux bras. L’approbation du médicament expérimental dans ce dernier scénario entraînerait la commercialisation de un médicament inefficace pour le public Voici un schéma logique simple qui peut être utilisé pour s’assurer que les médicaments inefficaces ne sont pas approuvés à la suite d’études de non-infériorité réussies: Si le médicament de comparaison est supérieur au placebo ET le médicament expérimental est similaire en efficacité au médicament de comparaison, ALORS le médicament expérimental doit également être supérieur en efficacité au placebo. Par cette logique, les essais cliniques de non infériorité ne doivent être utilisés que lorsque le médicament de comparaison a été montré antérieurement supérieur à Malheureusement, ce désir d’essais randomisés contrôlés par placebo antérieurs, bien que logique, est aussi le fondement fondamental de la raison pour laquelle les antibiotiques Les antibiotiques ont été parmi les premiers médicaments efficaces et sont devenus disponibles aux États-Unis à la fin des deux décennies précédant la généralisation des essais contrôlés par placebo randomisés [ Ainsi, pour pratiquement toutes les infections graves, aucune étude randomisée contrôlée par placebo ne permet de définir avec précision l’efficacité des antibiotiques de comparaison, ce qui rend problématique la conception d’études modernes de non-infériorité pour ces maladies. Des études moins sophistiquées sur les s-s documentent de manière non équivoque un bénéfice massif de survie des antibiotiques pour les infections bactériennes graves Tableau Dans l’ensemble, le taux de mortalité par infections aux Etats-Unis a baissé d’environ 10% durant les premières années de l’ère antibiotique; ce taux de mortalité ne diminuait alors que d’un autre, au cours des années suivantes, au cours desquelles tous les autres progrès de la médecine moderne, y compris les soins intensifs, étaient atteints Il ne fait aucun doute que les antibiotiques sauvent des infections bactériennes graves. On a également soutenu que les essais de non-infériorité ne devraient pas être menés parce que la société a besoin de «meilleurs» médicaments et non de médicaments «non inférieurs» pour traiter les infections résistantes aux antibiotiques. être supérieur à un ancien antibiotique sont ceux infectés par des bactéries résistantes à l’ancien médicament Ces patients ne peuvent pas être inscrits éthiquement dans l’essai clinique, car ils ne peuvent pas être randomisés pour recevoir un traitement inefficace Par exemple, lors de l’étude d’un nouvel antibiotique avec efficacité contre le SARM, on ne peut pas randomiser les patients infectés par SARM à un% de chance d’être traités avec la méthicilline Au lieu de cela, il faut comparer un nouvel antibiotique à un Ancien antibiotique pour le traitement des infections sensibles aux deux médicaments Dans ces comparaisons, le nouveau médicament est très peu susceptible d’être supérieur à un ancien médicament efficace, rendant de telles études impraticables. Des données suffisantes sont disponibles pour s’assurer que les antibiotiques comparateurs sont utilisés dans les études de non-infériorité. massivement plus efficace que le placebo Parce que les antibiotiques ont de très grands effets sur les infections bactériennes graves et que les études de supériorité des antibiotiques sont peu pratiques dans la plupart des cas, les études de non infériorité sont pertinentes et nécessaires pour soutenir le développement et l’approbation des nouveaux antibiotiques