Mental Cholélithiase induite par l’indinavir chez un patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine

Cholélithiase induite par l’indinavir chez un patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine

Nous rapportons le premier cas de cholécystite aiguë due à la cholélithiase induite par indinavir chez un patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine et recevant de l’indinavir depuis des mois. La spectroscopie infrarouge a montré que la lithiase biliaire était composée de monohydrate d’indinavir, de bilirubinate de calcium, de palmitate de calcium % de cholestérol et protéines% Le rôle de l’hyperbilirubinémie chronique non conjuguée de haut niveau couplée à de fortes concentrations sanguines d’indinavir est discuté

L’indinavir, un inhibiteur de protéase du VIH, est un agent antirétroviral couramment prescrit, associé à divers effets secondaires, comme la néphrolithiase et une toxicité cutanée semblable à celle des rétinoïdes. L’hyperbilirubinémie non conjuguée est fréquente chez les patients recevant l’indinavir, mais n’est pas considérée comme hépatique. À notre connaissance, aucun cas de lithiase bovine liée à l’indinavir n’a été signalé à ce jour. Ce rapport fournit la première preuve qu’un traitement prolongé par l’indinavir, en particulier lorsqu’il est associé à une hyperbilirubinémie chronique non conjuguée, peut être compliqué par l’indinavir. cholélithiase induite

Rapport de cas

Un homme infecté par le VIH a été admis à l’Unité des maladies infectieuses de notre institution, Centre Hospitalier Universitaire Côte-de-Nacre, Caen, France, à cause de la douleur et de la fièvre du quadrant supérieur droit. mois avant la présentation L’examen physique et une échographie abdominale ont révélé une cholécystite aiguë avec obstruction du canal cystique par une pierre. Le patient a reçu une antibiothérapie par voie parentérale et a été opéré le même jour. L’étude histopathologique confirme le diagnostic de cholécystite aiguë calcaire. Le patient se rétablit complètement en l’espace de la semaine. La lithiole prélevée a un diamètre de mm et est rugueuse, brun-jaune à brune et composée d’une coquille cristalline entourant un noyau inorganisé. révélé que sa composition quantitative globale était la suivante: indinavir monohydrate,%; bilirubinate de calcium neutre,%; palmitate de calcium,%; bilirubinate de calcium acide,%; cholestérol,%; Les composants principaux du noyau étaient le bilirubinate de calcium neutre et l’indinavir monohydraté. Le monohydrate d’indinavir était un composant majeur de toutes les couches de la pierre. Le cholestérol n’était qu’une composante mineure des couches entourant le noyau.Lorsque le patient a commencé un traitement antirétroviral, il a été inclus dans un essai clinique; Trois mois plus tard, comme prévu dans l’étude, il a été randomisé pour interrompre le traitement par la lamivudine et continuer à recevoir de l’indinavir mg tid et de la zidovudine mg solution huit mois plus tard, en raison de virologic échec du traitement, le schéma thérapeutique a été modifié en indinavir mg tid, stavudine mg bid et didanosine mg qd. Le schéma thérapeutique est resté inchangé pendant des années et des mois, après quoi la posologie d’indinavir a été modifiée en indinavir mg bid et ritonavir mg Il convient de souligner qu’il a été proposé que le patient passe de l’indinavir à un autre inhibiteur de la protéase en raison de la sévérité de l’hyperbilirubinémie chronique non conjuguée. Le taux de bilirubine totale du patient était de plusieurs jours avant le début du traitement antirétroviral. à μM au cours du traitement Le patient a refusé le changement de régime, car il Dans notre établissement, lorsque nous prescrivons une association indinavir-ritonavir, nous surveillons les concentrations plasmatiques d’indinavir en utilisant la chromatographie liquide haute pression avec détection UV car certains effets secondaires peuvent être corrélés avec des concentrations plasmatiques élevées d’indinavir. , nous ajustons la dose d’indinavir de sorte que la nouvelle concentration résiduelle d’indinavir reste & gt; ng / mL, soit plus que la valeur de la concentration minimale d’indinavir lors de l’utilisation de l’indinavir conventionnel de mg tid Trois mois plus tard, soit des mois avant la présentation d’une cholécystite, la concentration minimale d’indinavir ng / mL étant considérée comme élevée, La dose minimale d’indinavir a été réduite à mg bid et la posologie de ritonavir est restée inchangée. La concentration minimale d’indinavir mesurée un mois avant l’épisode de cholécystite ng / mL a été jugée satisfaisante Au cours du traitement antirétroviral, les taux de créatinine, alanine aminotransférase et phosphatase alcaline sont restés normaux. en raison de la fièvre et des douleurs au flanc droit survenues après des mois de traitement antirétroviral, le patient a subi une échographie abdominale, qui a montré des modifications compatibles avec la pyélonéphrite; en particulier, aucune lithiase urinaire ou cholélithiase n’a été détectée

Discussion

La présence de l’indinavir dans la pierre biliaire comprenant% de la pierre démontre clairement que la drogue elle-même a participé à la formation de la pierre La spectrométrie infrarouge a été décrite comme une méthode valable pour évaluer la composition des calculs dans les voies urinaires et biliaires. À notre connaissance, il s’agit du premier cas avéré de cholélithiase induite par l’indinavir compliquant le traitement par l’indinavir. L’indinavir est métabolisé par l’enzyme CYPA dans le foie humain et est principalement excrété dans les fèces (%) intacte indinavir et les métabolites M hydroxy -‘- L’indinavir, le M despyridylméthyl-hydroxy-indinavir et le M despyridylméthyl-indinavir sont récupérés dans les selles Le mécanisme de l’hyperbilirubinémie non conjuguée associée au traitement par l’indinavir est inconnu L’indinavir a été associé à des taux élevés de cristallurie et de lithiase urinaire, probablement à cause de la présence du médicament dans l’urine, couplée à sa solubilité limitée dans la gamme des valeurs de pH généralement observé dans l’urine La solubilité de l’indinavir est optimale à des valeurs de pH inférieures, atteignant mg ​​/ L seulement aux valeurs de pH de & lt; La concentration et la solubilité de l’indinavir dans la bile ne sont pas connues Les valeurs de pH de la bile, qui sont généralement>, peuvent faire de la bile un milieu approprié pour la cristallisation de l’indinavir L’utilisation de l’association indinavir-ritonavir permettre l’administration d’indinavir en doses quotidiennes, au lieu du nécessaire avec le régime conventionnel indinavir. Cette réduction du nombre de doses est possible en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique de l’indinavir par le ritonavir. Les doses les plus fréquemment préconisées sont les mg d’indinavir et mg de ritonavir deux fois par jour ou mg d’indinavir et mg de ritonavir deux fois par jour De tels régimes devraient permettre au patient d’être plus confortable et d’adhérer à la thérapie mieux, mais leur tolérabilité à long terme n’a jamais été prospectivement À notre connaissance, les concentrations plasmatiques minimales d’indinavir mesurées chez les patients recevant la combinaison ritonavir dépassent souvent les valeurs minimales. observés avec le régime conventionnel ie ng / mL , il a été suggéré qu’une diminution du dosage d’indinavir peut réduire l’apparition d’effets secondaires sans compromettre l’efficacité antirétrovirale Néanmoins, la concentration sanguine minimale optimale d’indinavir devrait être obligatoire, Pour éviter tout risque d’échec du traitement virologique, n’a pas été déterminée La cholélithiase induite par les médicaments peut être due à des mécanismes principaux Le premier mécanisme est la précipitation du médicament lui-même dans la bile, conduisant au développement d’un biliaire composé du médicament. D’autres composants biliaires Cela a été rapporté avec la ceftriaxone, par exemple Le deuxième mécanisme est la production accrue d’un composant biliaire, tel que le cholestérol ou la bilirubine, qui peut être induite par le médicament. Par exemple, le clofibrate peut augmenter la sécrétion biliaire du cholestérol et la dapsone peut induire une hémolyse, conduisant à une hyperproduction de bilirubine. Deux de ces mécanismes peuvent avoir contribué au développement du cholelith contenant de l’indinavir chez notre patient Des taux élevés d’indinavir dans le sang peuvent avoir été associés à une augmentation de l’excrétion biliaire de l’indinavir, en particulier au moment où le patient recevait de l’indinavir à la dose de mg Le milieu biliaire faiblement acide a probablement été un facteur important contribuant à la cristallisation de l’indinavir. Nous supposons également que l’hyperbilirubinémie chronique non conjuguée observée chez ce patient était une conséquence d’une anomalie hépatique non diagnostiquée qui altérait le métabolisme de l’indinavir et augmentait son excrétion dans l’hyperbilirubinémie biliaire. elle a probablement augmenté l’excrétion biliaire de la bilirubine, ce qui peut avoir facilité la cristallisation du bilirubinate de calcium. Il a été démontré que la β-glucuronidase d’origine bactérienne peut déconjuguer la bilirubine diglucuronide pour former de la bilirubine libre non conjuguée; Dans le cas que nous décrivons, l’infection de la vésicule biliaire par E. coli peut avoir joué un rôle dans l’augmentation de la concentration de bilirubine non conjuguée mélanome. En conclusion, ce rapport de cas démontre la survenue d’une cholélithiase due à une lithiase contenant de l’indinavir chez un patient infecté par le VIH recevant une combinaison ritonavir-indinavir Bien que l’hyperbilirubinémie chronique non conjuguée de haut niveau puisse avoir joué un rôle important, les mécanismes de formation des calculs biliaires indinavir restent à élucider